[發(fā)明專利]多醛基海藻酸鈉交聯(lián)聚磷酸鈣/殼聚糖的復(fù)合支架及其制備與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810045486.5
• 申請日: 2008-07-07
• 公開（公告）號: CN101301491A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 萬昌秀;王踐云;余喜訊;張小華;宋巍;田猛;陳峰;李華
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: A61L27/46
• 分類號: A61L27/46;A61L27/54;A61K47/34
• 代理公司: 成都科海專利事務(wù)有限責(zé)任公司
• 代理人: 呂建平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及骨或軟骨缺損修復(fù)材料技術(shù)領(lǐng)域，具體來說是涉及一種包含無機(jī)/有機(jī)相的復(fù)合支架材料，同時本發(fā)明還涉及復(fù)合支架材料的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨骼是人體的支架，擔(dān)負(fù)著支持、保護(hù)、承重、造血、貯鈣、代謝等功能，是人體重要的組織器官。臨床上常因創(chuàng)傷、腫瘤、感染、先天性缺陷等原因?qū)е鹿墙M織壞死、缺損及病變，是臨床多發(fā)病癥，屬于關(guān)節(jié)部位的軟骨的病變和缺損更是常見和多發(fā)病。隨著人口老齡化和各種創(chuàng)傷的增加，對生物醫(yī)學(xué)材料尤其是硬組織(骨、牙)替代材料的需求也持續(xù)增長，具有量大而廣的特點(diǎn)。1998年全球生物材料產(chǎn)業(yè)的年交易額已達(dá)120億美元，其中涉及硬組織修復(fù)和替代材料的約為23億美元。而在中國每年由于車禍、疾病等原因造成的骨缺損患者達(dá)到300多萬，骨質(zhì)疏松患者高達(dá)6300萬。隨著人們生活水平的不斷提高和保健意識的不斷增強(qiáng)，骨或軟骨組織修復(fù)的需求呈逐年遞增趨勢，有關(guān)骨或軟骨修復(fù)材料和組織工程的臨床應(yīng)用前景極為廣闊，因此，骨或軟骨修復(fù)材料的開發(fā)研究具有重大的意義。

1993年，Science雜志提出了組織工程的概念，即“應(yīng)用組織工程學(xué)和生命科學(xué)原理生長出活的替代物，用以修復(fù)、維持和改善人體組織和器官的功能”，達(dá)到提高生活與生存質(zhì)量、延長生命活動的目的。信號因子(生長因子、誘導(dǎo)因子)、支架材料和靶細(xì)胞是構(gòu)成組織工程的三要素。

依據(jù)組織工程的原理，科學(xué)家開始對人體最基本的組織-骨進(jìn)行了組織工程化的研究。將分離的自體高濃度成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞或軟骨細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增后種植于一種天然或人工合成的、具有良好生物相容性、可被人體逐步降解吸收的細(xì)胞支架上，通常是一種可降解的生物材料。這種生物材料支架可為細(xì)胞提供生存的三維空間，有利于細(xì)胞獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)行氣體交換，排除廢料，使細(xì)胞在預(yù)制形態(tài)的三維支架上生長，然后將這種細(xì)胞雜化材料植入骨缺損部位，在生物材料逐步降解的同時，種植的骨細(xì)胞不斷增殖，從而達(dá)到修復(fù)骨組織缺損的目的。在骨組織工程中，理想的支架材料應(yīng)具有良好的生物相容性及生物學(xué)活性，可控降解性和足夠的力學(xué)強(qiáng)度、易加工和易消毒性等。

目前，對于骨組織工程支架材料的研究主要集中在生物陶瓷，高分子材料和復(fù)合材料等。生物陶瓷又稱生物醫(yī)用無機(jī)非金屬材料，與高分子材料和金屬材料相比，生物陶瓷在人體內(nèi)極其穩(wěn)定，壓縮強(qiáng)度高，對生物組織有良好的相容性與親和性，且耐腐蝕，無毒副作用，幾乎看不到與生物組織的排斥反應(yīng)；高分子材料具有韌性好、容易加工等特點(diǎn)，因此，在骨修復(fù)領(lǐng)域也有廣泛的研究和應(yīng)用。近年來，天然高分子材料在骨組織工程和骨修復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用方面的報道層出不窮。該類材料的特點(diǎn)是生物相容性好，有利于細(xì)胞粘附，增殖和分化，缺點(diǎn)是缺乏必要的機(jī)械強(qiáng)度。

傳統(tǒng)骨修復(fù)材料具有降解速率不可控和力學(xué)強(qiáng)度低等缺陷使其在臨床應(yīng)用上受到很大的限制，而無機(jī)/有機(jī)復(fù)合支架材料是改善傳統(tǒng)骨組織工程支架材料的降解速率和力學(xué)性能的重要趨勢，而成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

無機(jī)材料一般通過兩種方法和有機(jī)材料復(fù)合。一種是物理混合法：將顆粒狀的無機(jī)材料和液態(tài)有機(jī)材料混合制成膏狀可注射復(fù)合物，通過無機(jī)材料的自固化形成固體組織工程支架或者直接將二者混合，利用有機(jī)相的熔融等特性將二者緊密地結(jié)合起來；化學(xué)自交聯(lián)法是將有機(jī)預(yù)聚物、交聯(lián)劑和無機(jī)物混合后，通過化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)使預(yù)聚體形成包埋無機(jī)物，結(jié)合更緊密，機(jī)械性質(zhì)更優(yōu)良的三維網(wǎng)狀復(fù)合物。

物理混合法和化學(xué)交聯(lián)法兩種復(fù)合方法，前者僅是進(jìn)行物理的混合，陶瓷顆粒只是松散的分布在有機(jī)相中，不能有較好的結(jié)合效果。化學(xué)交聯(lián)固化法能使復(fù)合物獲得優(yōu)良的機(jī)械性能，但仍存在缺陷，即交聯(lián)時要使用各種引發(fā)劑和交聯(lián)劑：如光引發(fā)劑、金屬離子交聯(lián)劑、共價交聯(lián)劑(戊二醛、碳二亞胺等)。光敏物質(zhì)和較長的輻照時間限制了光引發(fā)聚合方法的應(yīng)用。金屬離子交聯(lián)則會引起金屬離子在體內(nèi)的釋放，從而引起毒副作用。大多數(shù)可以與高分子進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)的交聯(lián)劑，如戊二醛，聚環(huán)氧化合物和異氰酸酯等本身都具有較高毒性，植入體內(nèi)，會隨著高分子基材的降解而逐步釋放出來，引起毒副作用。原料和降解產(chǎn)物的毒性使這些體系難于用作組織工程支架，因?yàn)榧词购艿蜐舛鹊亩拘栽噭B透到體液中都會造成災(zāi)難性的后果。因此，急需研究開發(fā)安全無毒的天然聚合物體系。