[發(fā)明專利]阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810045251.6
• 申請日: 2008-01-25
• 公開（公告）號: CN101491493A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張留;賈朝宇;安豐
• 申請（專利權(quán)）人: 成都摩爾生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/22;A61K9/52;A61K31/192;A61P13/12
• 代理公司: 成都立信專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 濮家蔚

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿魏酸哌嗪的藥物，具體講是一種同時具有常釋和緩釋特點的阿魏酸哌嗪藥物制劑。

背景技術(shù)

阿魏酸是中藥川芎的重要有效成分之一，已有大量報道顯示阿魏酸具有優(yōu)良的藥學(xué)活性。目前臨床上使用的阿魏酸是經(jīng)人工合成的阿魏酸所成的鹽，主要有阿魏酸鈉和阿魏酸哌嗪，結(jié)構(gòu)分別如式(I)和式(II)所示，其進入體內(nèi)后通常轉(zhuǎn)化為阿魏酸而發(fā)揮作用。阿魏酸哌嗪目前主要是用于治療和/或預(yù)防急、慢性腎小球疾病、腎病綜合癥、腎功能衰竭、自身免疫性腎病。

雖然阿魏酸在臨床上的療效確切，不良反應(yīng)少且輕微，但由于其體內(nèi)消除半衰期很短(t_1/2≈1.0hr.)，需要頻繁服藥才能維持有效的血藥濃度，對于慢性疾病患者來說服藥十分不便，依從性較差，同時，頻繁服藥所造成的血藥濃度峰-谷現(xiàn)象也導(dǎo)致了療效的降低。

為解決阿魏酸鹽的緩釋/控釋問題，00112831.0號中國專利公開了一種阿魏酸哌嗪緩釋制劑；02111691.1號中國專利則公開了一種阿魏酸鈉的緩釋劑型。這些阿魏酸緩釋制劑，分別均采用的是由常規(guī)藥用緩/控釋材料與相應(yīng)的阿魏酸鹽制成骨架緩釋制劑的方式，其中02111691.1中還報道了該阿魏酸鈉骨架緩釋制劑按《中國藥典》2000版方法以水為溶出介質(zhì)的體外釋放度曲線。

根據(jù)宋洪濤等(《福州總醫(yī)院學(xué)報》2003，12(4)：226-228)和劉明等(《華西藥學(xué)雜志》2006，21(4)：350-352)對阿魏酸鹽在動物消化道各段的吸收情況(吸收窗)的研究和報道，阿魏酸鹽在動物消化道的胃和小腸段吸收良好，在結(jié)腸段吸收較差。這一結(jié)果提示，體內(nèi)消除半衰期很短的阿魏酸宜制備成每12小時服藥一次的合格骨架緩釋制劑，且必須保證藥物在胃中應(yīng)有足夠的吸收。若制劑在胃中只有少量釋放，僅依靠小腸段的吸收，則即使制成每12小時服藥一次的合格骨架緩釋制劑，同樣也難以達到和維持有效治療的血藥濃度。

本發(fā)明人對阿魏酸哌嗪緩釋制劑釋放行為的進一步研究還發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)藥時-曲線出現(xiàn)“遲釋”現(xiàn)象，即受試者服藥至少1.5小時后體內(nèi)才能明顯檢測到血藥濃度，之前體內(nèi)的血藥濃度達不到有效濃度；體外按照《中國藥典》2005版以水為溶出介質(zhì)的方法，實際上無法準確地模擬阿魏酸哌嗪在體內(nèi)的釋放行為。因阿魏酸為一種弱的有機酸，在酸性環(huán)境下的溶解度很小。因此阿魏酸哌嗪緩釋制劑口服進入胃中，在強酸性的胃液中(pH2.0以下)阿魏酸哌嗪被轉(zhuǎn)化為難溶性的阿魏酸，使阿魏酸從緩釋骨架材料中釋放極其緩慢。試驗結(jié)果顯示，其在人工胃液中兩小時的累積釋放量也僅為總劑量的5～8％。因此，可以預(yù)見在服藥后0～2小時內(nèi)，上述文獻報道的阿魏酸哌嗪骨架緩釋制劑無法在胃中釋放出足夠量藥物，使機體無法從胃中吸收阿魏酸并達到應(yīng)有的理想血藥濃度。由于其未充分考慮到藥物在胃酸中的釋放行為而錯過了在胃內(nèi)吸收的這一重要環(huán)節(jié)，這就意味著對于阿魏酸這一在酸性環(huán)境下溶解度小的特性來說，該常規(guī)的阿魏酸哌嗪骨架緩釋設(shè)計的結(jié)果是使大量藥物只能集中在小腸段吸收，以及在結(jié)腸段的少量吸收，導(dǎo)致了其在整個消化道內(nèi)的“吸收窗”過于狹窄，使該阿魏酸哌嗪骨架緩釋制劑幾乎無法在所設(shè)計的時間段內(nèi)達到和維持有效的阿魏酸血藥濃度要求。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，本發(fā)明將提供一種阿魏酸哌嗪的緩釋藥物制劑，使其既能適應(yīng)阿魏酸哌嗪的溶解特性，又能適應(yīng)其在人體消化道內(nèi)的吸收特點，實現(xiàn)能迅速達到并維持為治療所需的理想血藥濃度。

本發(fā)明的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，是由阿魏酸哌嗪分別與藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料和常釋制劑輔料共同組成，按《中國藥典》2005版緩釋制劑藥物體外釋放測定的轉(zhuǎn)藍法，其在pH?1.2～2.0鹽酸溶液900ml中0～2小時的累積釋放量至少應(yīng)為總劑量的15％～20％；繼續(xù)轉(zhuǎn)入的900ml水溶出介質(zhì)后的第4、8、12小時的總釋放累積溶出量分別為總劑量的50％～70％、60％～80％和90％以上。