[發(fā)明專利]3-取代芳香基丙酸的快速合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810044127.8
• 申請日: 2008-12-17
• 公開（公告）號: CN101747171A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林文斌;陳小珍;王秋華;肖貽崧;鄭吉富;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C59/64;C07C69/767;C07C67/30;C07C205/56;C07D213/65
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種3-取代芳香基丙酸的快速合成方法，可以通過簡便的實驗手段大量合成各種3-取代芳香基丙酸。

背景技術(shù)：

3-取代芳香基丙酸化合物在構(gòu)建小分子藥物中有著重要的地位，是許多藥物分子結(jié)構(gòu)中的重要組成部分，如某些抗愛滋病藥、非甾體類抗炎藥以及精神病藥物中都含有3-取代芳香基丙酸結(jié)構(gòu)，它們都具有不錯的療效。

3-取代芳香基丙酸的合成有以下報道：1)通過肉桂醛和RuCl₃/三環(huán)己基磷反應(yīng)或TMSCN/Lewis?base合成；2)通過氫化肉桂醛和亞硝酸鈉反應(yīng)合成；3)通過肉桂酸的銥催化或生物催化還原反應(yīng)合成；4)苯乙烯的氫羧基化合成等等。通常合成取代的3-苯基丙酸的方法包括以下兩步反應(yīng)：首先由醛和丙二酸通過Knoevenagel-Doebner縮合得到相應(yīng)的肉桂酸，然后通過催化氫化得到相應(yīng)的取代的3-苯基丙酸。該方法需要貴重金屬催化，成本高，反應(yīng)時間長，后處理復(fù)雜，不利于應(yīng)用操作，而且第二步反應(yīng)是催化氫化還原反應(yīng)，并不適用于苯環(huán)上帶有硝基、鹵素等基團(tuán)的醛為原料來制備取代的3-苯基丙酸。Anuj?Sharma等對上述方法進(jìn)行改良，報道了微波合成3-苯基丙酸的方法，縮短了反應(yīng)時間，但其仍不適用于硝基、鹵素等敏感基團(tuán)，也不能滿足大量的制備生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是尋找一種簡單方便經(jīng)濟(jì)的3-取代芳香基丙酸新的實用合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法中存在的后處理復(fù)雜、分離純化困難，產(chǎn)率低，合成成本高，適用性不廣等技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

本方法是以芳香甲醛和二甲亞叉基丙二酸酯為原料，在甲酸-飽和脂肪胺混合溶劑中回流反應(yīng)，再通過堿化萃取，酸化萃取純化，直接得到高純度的3-取代芳香基丙酸。

其中，X為CH或N；R為烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或硝基中的一種。所用的取代芳香甲醛與二甲亞叉基丙二酸酯的摩爾比為1∶1。甲酸和飽和脂肪胺的摩爾比為1∶1～1∶5。甲酸和飽和脂肪胺的最優(yōu)摩爾比為1∶2.5。所用的飽和脂肪胺為三元胺，包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丙胺或三丁胺中的一種，優(yōu)先選用三乙胺。反應(yīng)為常壓加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)時間為6～12小時。

本發(fā)明的有益效果是：不僅改善了已知既有方法存在的成本高，反應(yīng)時間長，后處理復(fù)雜，不利于應(yīng)用操作的缺點，而且解決了由于涉及催化氫化還原反應(yīng)，常規(guī)方法不適用于苯環(huán)上帶有硝基、鹵素等基團(tuán)的醛為原料來制備3-取代苯基丙酸的問題。本發(fā)明對硝基、鹵素等基團(tuán)無影響，而且合成工藝簡潔，純化分離方法簡便。由于避免使用現(xiàn)有技術(shù)中所需的具有一定分離難度的柱層析分離手段，不僅分離收率獲得了大大提高，而且合成路線的應(yīng)用范圍也得到擴(kuò)大，因此可以有效地降低成本。本方法可以應(yīng)用于各種3-取代芳香基丙酸的大量合成。

具體實施方式：

實施例1至7

表1：由取代苯甲醛合成相應(yīng)的3-取代苯基丙酸

a：分離收率b：HPLC純度

典型反應(yīng)步驟：將2-甲氧甲基苯甲醛(2g，13.3mmol)和二甲亞叉基丙二酸酯(1.92g，13.3mmol)加入到干燥的5mL甲酸和13mL三乙胺中，回流攪拌10小時；將反應(yīng)液用冰浴冷卻，加水20mL，然后滴加1M?NaOH溶液調(diào)節(jié)pH＝9～10。所得溶液用乙酸乙酯洗滌(2×20mL)，分離的水相滴加6M?HCl溶液調(diào)節(jié)pH＝2～4，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，乙酸乙酯相合并，加無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮得到3-(2’-甲氧甲基苯基)丙酸。

2a.核磁共振氫譜¹H?NMR(CDCl₃，400MHz)，δppm：7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.22(m，3H)，4.51(s，2H)，3.41(s，3H)，3.03(t，J＝8.0Hz，2H)，2.71(t，J＝8.0Hz，2H)

HPLC純度：97％；產(chǎn)率：81％

2b.核磁共振氫譜¹H?NMR(CDCl₃，400MHz)，δppm：7.31-7.14(m，4H)，4.46(s，2H)，3.40(s，3H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)

HPLC純度：99％；產(chǎn)率：80％