[發明專利]一種2-吡啶酮的N-烷基化方法

有效

• 申請號: 200810043727.2
• 申請日: 2008-08-21
• 公開（公告）號: CN101654433A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發明（設計）人: 方明海;羅云富;吳顥;董徑超;馬汝建;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 天津藥明康德新藥開發有限公司;上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D213/643
• 分類號: C07D213/643
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：本發明涉及一種2-吡啶酮的N-烷基化方法。

背景技術：

N-烷基化的2-吡啶酮在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。一般這類化 合物的合成大多數是通過2-吡啶酮烷基化來完成的，但是2-吡啶酮的烷基化會 涉及到一個選擇性的問題，烷基化會在氮原子和氧原子上進行，目前已知的烷基 化條件一般以KOH作堿或K₂CO₃作堿，或Mi?tsunob反應(Bioorganic&Medicinal Chemistry?Letters；English；9；18；1999；2747；Synthetic?Communications； English；24；8；1994；1057)等，但一般都會產生30-50％的氧烷基化的產物， 使得反應難以后處理純化。

發明內容：

本發明的目的是開發一種2-吡啶酮簡便和易于放大的高選擇性的N-烷基化 的方法，。主要解決目前合成方法存在的后處理難，選擇性低等技術問題。

本發明的技術方案：

本發明以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在季銨堿的存在下溶于溶劑進行反應，高 收率、高選擇性的得到N-烷基-2-吡啶酮，相應的反應式如下：

上述工藝中，R₁為吡啶環上任意的取代基，R₂為烷基，X為任意鹵素原 子，季銨堿選自：四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨或四丁基氫氧化銨中的一 種；溶劑為：四氫呋喃、乙腈或二甲基亞砜的一種；季銨堿量為1-20個當量， 反應溫度可以是20～90℃，收率可以達到90％左右。

本發明的有益效果：本發明解決了目前既知的合成方法反應選擇性差，后 處理純化難等缺點。以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在季銨堿的存在下反應制備N-烷 基-2-吡啶酮。該工藝易于操作，反應后處理簡單，收率高，選擇性高，易于放 大。烷基化率的效果見下表：

具體實施方式：

實施例1

N-芐基-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmol)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四丁基 氫氧化銨(13.6g52.6mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC 跟蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水 層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和 鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.85g，收率： 95％。

實施例2

N-芐基-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmol)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四丁基 氫氧化銨(13.6g52.6mmol)溶于乙腈(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC 跟蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水 層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和 鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.82g，收率： 93％。

實施例3

N-異丁基-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmol)，溴代異丁烷(1.44g10.5mmol)和 四乙基氫氧化銨(7.7g52.6mmol)溶于乙腈(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC 跟蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水 層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和 鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.42g，收率： 89％。

實施例4

N-芐基-5-氯-2-吡啶酮的合成

在室溫下，將5-氯-2-羥基吡啶(1g，7.7mmol)，卞氯(0.97g7.7mmol)和四甲 基氫氧化銨(3.5g38.5mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應過夜。TLC 跟蹤，原料消失，將反應物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水 層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和 鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產品1.55g，收率： 91％。