[發明專利]一氧化碳釋放分子和肝素在制備治療膿毒癥藥物中的應用

無效

• 申請號: 200810043693.7
• 申請日: 2008-08-07
• 公開（公告）號: CN101642570A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 孫炳偉;劉東明;陳曦
• 申請（專利權）人: 江蘇大學附屬醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/727;A61P7/04;A61P31/00;A61P43/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及一氧化碳釋放分子和肝素的新用途，具體的說，涉及一種一氧化碳釋放 分子聯合超微劑量肝素，早期應用治療膿毒癥時凝血功能障礙的藥物。

背景技術

膿毒癥是嚴重創傷、休克及感染后常見的并發癥，進一步發展可導致膿毒性休克、 多器官功能障礙綜合征(MODS)，即便在基礎與臨床醫學研究及重癥監護手段高度發展 的現代，臨床治療仍然收效甚微，死亡率居高不下。研究表明，嚴重膿毒癥后重要臟器 功能衰竭，特別是多臟器功能衰竭的死亡率很高。多臟器功能衰竭一旦發生，現有治療 措施很難使之逆轉，因此預防或減輕膿毒癥早期的臟器損害尤顯重要。膿毒癥后早期凝 血功能即發生改變，并且全身炎癥反應程度密切相關，傷后早期能否有效改善異常的凝 血功能，控制炎癥反應，預防SIRS的發生至關重要。

近年研究證實，凝血系統異常在膿毒癥發生、發展過程中具有重要作用。膿毒癥時， 凝血系統活化，并促進炎癥的進一步發展；炎癥也可引起凝血系統活化，二者相互影響， 共同促進膿毒癥的惡化。抑制凝血系統的活化，則可抑制失控性炎性反應，改善膿毒癥患 者的預后。因此，研究凝血系統在膿毒癥中的作用，有助于進一步揭示膿毒癥復雜的發 病機制，從而為膿毒癥的治療手段及方法提供新的思路。

另外，在膿毒癥早期凝血系統即可通過外源性途徑活化。血管內皮細胞以及單核細 胞在內毒索(LPS)或炎性介質，如腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細胞介素(IL)-1b的誘導下可 表達組織因子(tissue?factor，TF)。組織因子與活化的VII因子(activated?factorVII，FVIIa) 組成復合物，激活X因子(factor?X，FX)，導致凝血反應。此外，內皮細胞還可在炎性因 子的誘導下，表達凝血調節蛋白、凝血酶受體、von?Willebrand因子(vWF)和生長因子， 以及E選擇素、細胞間黏附分子-1(intercellular?adhesion?molecule-1，ICAM-1)、血管細胞 黏附分子-1(vascular?cell?adhesion?molecule.1，VCAM-1)等，促進白細胞與內皮細胞黏 附，并激活白細胞。研究證實，血小板在凝血酶、花生四烯酸代謝產物、腎上腺素的誘 導下活化，并通過膜表面糖蛋白IIbPIIIa黏附到內皮細胞、血小板、膠原蛋白、纖維蛋 白沉淀物等表面，形成聚集。血小板活化后可分泌凝血因子和酶類、血管活性物質、細 胞因子及其他物質，如V因子、VIII因子、纖維蛋白原、一氧化氮、5-羥色胺、血管內皮 生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)及IL-1等，從而促進血小板的凝聚反 應，并促使中性粒細胞及白細胞聚集、活化，加重血管損傷和炎性反應；同時血小板 也可釋放前列腺素、組胺等擴血管物質，減輕內皮細胞和組織的損傷。

目前作為抗凝劑對膿毒癥的有治療作用的主要有活化蛋白C、TFPI、抗凝血酶(AT) 等?；罨鞍證(activated?protein?C，APC)是凝血系統的一個重要調節因子，具有明顯的 抗炎作用。APC通過對FX-a和FVIIIa的降解作用，阻止凝血酶原活化，它還能通過抑制 纖溶酶原激活抑制物促進纖維蛋白溶解。并且，APC還可抑制內毒索模型中促炎性細胞 因子的生成。此外，APC的協同作用因子蛋白S上的糖可抑制E-選擇素與人白細胞結合， 從而縮短全身炎性反應期，減少患者體內中性粒細胞的活化以及由此對內皮細胞造成的 損害。因此，APC除了具備抗凝血功能外，還具有抗炎作用，是防治嚴重膿毒癥的有效 途徑；TFPI能夠特異地滅活FVIIa/TF和FX-a，因而選擇性抑制組織因子途徑對凝血酶原 的激活；抗凝血酶(AT)是絲氨酸蛋白酶抑制劑，對凝血酶、FX-a、FXI-a等均有滅活作 用，在肝素存在條件下這一作用可顯著增強。

凝血系統與炎性反應相互促進，都是膿毒癥發生、發展的關鍵因素。但是，單一抑 制凝血過程并不能有效防治膿毒癥，只有同時針對抗凝和抗炎環節進行干預，才能在臨 床上取得理想的療效。致力于闡明膿毒癥時凝血功能障礙其確切的病理生理機制，尋找 新的、有效的治療靶點，才有希望逐步解決目前臨床膿毒癥防治的重重困難。