[發明專利]坦索羅辛的制備方法

有效

• 申請號: 200810043462.6
• 申請日: 2008-06-11
• 公開（公告）號: CN101284807A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 王元;何訓貴;吳建才;褚運波;王剛;張忠明;尤啟冬
• 申請（專利權）人: 藥源藥物化學（上海）有限公司
• 主分類號: C07C311/37
• 分類號: C07C311/37;C07C303/40
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳志良

技術領域

本發明涉及坦索羅辛的制備方法。

背景技術

坦索羅辛是由日本山之內(Yamanouchi)制藥公司研制開發，主要用其鹽酸鹽，商品名為“哈樂”(Harnal)，1992年7月通過美國FDA批準，國內也于1996年9月16日授予其行政保護。坦索羅辛是治療良性前列腺增生的高選擇性α_1A-受體拮抗劑。其治療的突出優點是起效快、副反應低、復發率低。

迄今為止，文獻報道的合成路線主要以R-(-)-5-(2-氨丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺為起始原料的直接烷基化和先酰化再還原以及先酰化再烷基化然后還原三種方法。這三種方法用到的起始原料為手性原料，其價格非常昂貴且不易獲得。

第一種方法報道的有EP0257787等，該方法容易生成二烷基化副產物，不易提純，需過柱純化，不利于工業化生產；第二種方法報道的有WO02068382、WO2005051897等；第三種方法報道的有WO2005056521、JPH2-295767、JPH?2-306958以及WO20070896074等，后兩種方法用到的還原劑為有機金屬鋁試劑，對無水條件要求苛刻，不便于規模化生產。

因此，開發更簡單、經濟且適宜工業化生產坦索羅辛的方法是十分必要的。

發明內容

本發明的目的是解決現有技術缺陷，公開一種坦索羅辛的制備方法，是一種更簡單、經濟且適宜工業化生產坦索羅辛的方法。

本發明是這樣實現的：坦索羅辛的制備方法，其包括：

第一步驟：將式1化合物和式2化合物轉變為式3化合物，

第二步驟：將式3化合物轉變為式4化合物，

第三、四步驟：將式4化合物轉變為式5化合物，

第五步驟：將式5化合物轉變為式7化合物，

第六步驟：將式7化合物轉變為式8化合物，

第七步驟：將式8化合物轉變為式9化合物，即鹽酸坦索羅辛，

方法中進一步涉及式4化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃，R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中還涉及式5化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃，R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中還涉及式7化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中還涉及式8化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl。

本發明坦索羅辛的制備方法進一步可通過下面的反應路線所示：

其中，X為Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃。R為H、p-NO₂、p-Me、p-MeO、p-Br或p-Cl。

由上面所示的反應路線可看到，在本發明方法中，以市場上易得的對甲氧基苯基丙酮為起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺為手性助劑，經非對映選擇性還原胺化、成鹽、鹵乙酰化、鹵磺化、胺化、烷基化、還原酰胺和脫芐得最終的原料藥坦索羅辛。本發明方法獲得的產品為非成藥，不供病人直接服用。

本反應路線是一條全新的路線，該法的優點是成本低、原料易得并且各步反應適合工業化生產，所得最終產品化學純度和光學純度高。

進一步講，上述反應路線第一步驟中還原胺化所采用試劑為三乙酰氧基硼氫化鈉硼試劑；溶劑為惰性溶劑，選自甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；反應溫度在-20～80℃之間，其中最佳反應溫度0～40℃；成鹽過程所用溶劑為酯類、醇類及其混合物所組成，其中酯選自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯，醇類選自甲醇、乙醇或異丙醇。