[發明專利]坦索羅辛的制備方法

有效

• 申請號: 200810043462.6
• 申請日: 2008-06-11
• 公開（公告）號: CN101284807A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 王元;何訓貴;吳建才;褚運波;王剛;張忠明;尤啟冬
• 申請（專利權）人: 藥源藥物化學（上海）有限公司
• 主分類號: C07C311/37
• 分類號: C07C311/37;C07C303/40
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳志良

1.?坦索羅辛的制備方法，其包括：

第一步驟：將式1化合物和式2化合物轉變為式3化合物，

第二步驟：將式3化合物轉變為式4化合物，

第三、四步驟：將式4化合物轉變為式5化合物，

第五步驟：將式5化合物轉變為式7化合物，

第六步驟：將式7化合物轉變為式8化合物，

第七步驟：將式8化合物轉變為式9化合物，即鹽酸坦索羅辛，

方法中進一步涉及式4化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃，R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中還涉及式5化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃，R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中還涉及式7化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中還涉及式8化合物及其在制備坦索羅辛中的用途，

其中R為H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl。

2.?根據權利要求1所述的坦索羅辛的制備方法，其特征在于：其中第一步驟中還原胺化所采用試劑為三乙酰氧基硼氫化鈉硼試劑；溶劑為惰性溶劑，選自甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；反應溫度在-20～80℃之間，其中最佳反應溫度0～40℃；成鹽過程所用溶劑為酯類、醇類及其混合物所組成，其中酯選自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯，醇類選自甲醇、乙醇或異丙醇。

3.?根據權利要求1所述的坦索羅辛的制備方法，其特征在于：其中第二步驟中，式3化合物在堿作用下進行酰化反應而得，反應采用酰化試劑為XCH₂COX，其中X為Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃；反應采用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫無機堿或三乙胺、吡啶、DMAP有機堿；反應溶劑選自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃或甲基四氫呋喃非質子性溶劑；反應溫度在-15～100℃之間，其中最佳反應溫度0～50℃。

4.?根據權利要求1所述的坦索羅辛的制備方法，其特征在于：其中第三、第四步驟中，式4化合物相繼進行氯磺酸氯磺化、氨水胺化而得，氯磺化采用溶劑為非質子溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，氯磺化反應溫度在-5～50℃之間，胺化所用試劑為濃氨水，還選自氨氣、氨/甲基四氫呋喃溶液或氨/四氫呋喃溶液，胺化采用溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃或甲基叔丁基醚中等極性溶劑，胺化反應溫度在-5～40℃之間。

5.?根據權利要求1所述的坦索羅辛的制備方法，其特征在于：其中第五步驟中，式5化合物與化合物6鄰乙氧基苯酚在堿作用下進行烷基化反應而得，其中反應溫度在20～60℃之間；反應溶劑為極性非質子性溶劑，選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基丙基酮或甲基異丙基酮，其中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶或DMAP。

6.?根據權利要求1所述的坦索羅辛的制備方法，其特征在于：其中第六步驟中，式7化合物進行還原成鹽而得，其反應溫度在10～50℃之間，反應溶劑選自甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，還原劑為硼烷或氫化鋁鋰，其中硼烷由硼氫化鈉或硼氫化鉀與三氟化硼乙醚溶液、硫酸、三氯化鋁、氯化鋅以及碘原位制備；其中成鹽所用為鹽酸的醇溶液，醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，成鹽過程所用溶劑為酯類和醇類，其中酯選自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯，醇類選自甲醇、乙醇或異丙醇。