[發明專利]一種β-甘油磷酸鈉的合成方法

無效

• 申請號: 200810043345.X
• 申請日: 2008-05-08
• 公開（公告）號: CN101575348A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 郭峰;段利枝;楊志奇;楊子榮;滕繼軍;袁凌睿
• 申請（專利權）人: 上海中藥創新研究中心
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10;A61P19/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種磷缺乏癥治療劑或磷補充用營養藥的合成方法，具體地說是β-甘油磷酸鈉的合成方法。

背景技術

甘油磷酸鈉，是α-甘油磷酸鈉和β-甘油磷酸鈉的混合物，作為補磷藥物已被《中華人民共和國藥典》(2005年版，二部)所收載，用于預防和治療骨質疏松癥，骨質軟化病等。β-甘油磷酸鈉可作為單獨使用。

通過文獻檢索，合成β-甘油磷酸鈉純品的工藝未見報道，僅有相關的文獻報道。1950年，Viscontin，M；Pudles，J.HelveticaChimica?Acta(1950)，33，594-5，報道了β-甘油磷酸的合成方法，該方法是將1，3-二乙酰氧基-2-丙醇在吡啶中，與三氯氧磷反應，然后用氫氧化鋇水溶液水解獲得β-甘油磷酸。但該方法是合成β-甘油磷酸而非β-甘油磷酸鈉，而且該方法的還有一個顯著的不足之處：用氫氧化鋇水溶液水解時，有80％的β-甘油磷酸轉化為α-甘油磷酸，因此該方法實際上合成α-甘油磷酸和β-甘油磷酸的混合物的方法，反應式如下：

1957年1月，Chieko?Urakami和Yoshiko?Kakutani在Bulletinof?the?chemical?Society?of?Japan，(1957)，30，21-5中報道了用紙色譜方法分離α-甘油磷酸鈉和β-甘油磷酸鈉，但分離量只有微克級；1957年6月Chieko?Urakami等又報道了用柱色譜的方法分離α-甘油磷酸鈉和β-甘油磷酸鈉(Bulletin?of?the?chemical?Societyof?Japan，(1957)，30，379-81.)，但也只有毫克級的分離量，達到工業化應用非常困難；1999年，Marinescu，Marin報道了在水溶液中以甘油和磷酸氫二鈉反應合成甘油磷酸鈉的方法(Rom?114618B3)，但得到的產物也是α-甘油磷酸鈉和β-甘油磷酸鈉的混合物，而直接合成β-甘油磷酸鈉的方法未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種β-甘油磷酸鈉純品的合成方法，該方法具有收率高，化學選擇性好，反應條件溫和，操作簡便，產品純度高，合成成本低等優點，是一種適宜大規模工業化生產的方法。

為了實現本發明的目的，本發明提供了一種β-甘油磷酸鈉純品的合成方法，用反應式表示如下：

R為芐基或取代芐基

在上述的合成方法中，采用1，3-二芐氧基(或取代芐氧基)-2-丙醇(I)為原料和含磷化合物(II)反應，選擇性生成化合物(III)，通過脫保護和堿中和，專一性地得到β-甘油磷酸鈉。

本發明合成方法包括如下步驟：

1.1，3-二芐氧基(或取代芐氧基)-2-丙氧基磷酸(III)的合成

1，3-二芐氧基(或取代芐氧基)-2-丙醇(I)[參考文獻：L.J.J?Hronowski?et?al?Carbohydrate?Research，1991，219，33-49；D.Plusquellec，P.Rollin?et?al?Eur.J.Org.Chem.2001，875-89]和含磷化合物(如三氯氧磷，五氧化二磷等)，在溶劑中生成化合物(III)，化合物(I)和(II)的摩爾比是1∶1-10，反應的溶劑是C_1-4的氯代烷烴，四氫呋喃，乙酸乙酯，苯，甲苯，正己烷，石油醚，鹵代芳烴或它們的混合物；反應溫度是-10-100℃，反應時間是5分鐘至10小時，反應結束后按常規方法處理。

2.1，3-二羥基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)的合成

1，3-二芐氧基(或取代芐氧基)-2-丙氧基磷酸(III)溶解在溶劑中，在鈀碳或相應的催化劑的催化下，脫去保護基，溶劑可以是甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯乙酸丁酯，乙酸異丙酯，水或它們的混合物。反應溫度是20-100℃，反應時間是2-72小時，純化采用溶劑萃取的方法。

3.β-甘油磷酸鈉的合成

1，3-二羥基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)溶于適量的水中，用氫氧化鈉或堿性鈉鹽的水溶液加入其中，調Ph＝8-12，當1，3-二羥基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)轉化為鈉鹽時，蒸除大部分水，再冷凍干燥得到β-甘油磷酸鈉的粗品，經重結晶得到β-甘油磷酸鈉的純品。

具體實施方式

通過如下的實施例將有助于理解本發明，但不限制本發明的內容。