[發(fā)明專利]一種騾[苯并[e][1,3]噁嗪-2,4’-哌啶]-4(3H)-酮的工業(yè)化合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810043217.5
• 申請日: 2008-04-03
• 公開（公告）號: CN101550143A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發(fā)明（設計）人: 羅揚;神小明;施峰;顧虹;唐蘇翰;李革
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D498/10
• 分類號: C07D498/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發(fā)明涉及一種螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的合成方法，特別涉及一種有效的以水楊酸及N保護哌啶酮為原料堿催化合成螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工業(yè)化方法。?

背景技術：

螺環(huán)化合物為很重要的一類藥物中間體，在天然產物中常常含有這樣的結構，常有很高的藥物活性，但人工合成通常較為困難。螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮類化合物正為螺環(huán)化合物中有代表的一類化合物，但是到目前沒有制備這一類化合物的工業(yè)化方法被報道。?

大部分報道都應用酸催化得到，即水楊酰胺和哌啶酮在鹽酸或對甲苯磺酸催化下環(huán)合生成目標化合物(如：A.W.Titherley，J.Chem.Soc.，91，1425(1907)；A.W.Titherley?and?E.C.Hughes，J.Chem.Soc.，97，1368(1910)；K.N.Rana，J.Indian?Chem.Soc.，19，299(1942)；J.L.Irvine?and?C.Piantadosi，Synthesis，568(1972)；T.Kametani，T.Higa，C.V.Loc，M.Thara，and?K.Fukumoto，Heterocycles，6，255(1977)；等)。此方法為實驗室方法，反應中雜質多，產物需通過柱層析分離，顯然不適合工業(yè)化生產。?

發(fā)明內容：

本發(fā)明的目的提供一種整體收率較高、純化容易、制備成本較低的螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮合成的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明需要解決的技術問題是：解決現有合成螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮的工藝中雜質多，需要柱層析純化，無法規(guī)?；a的問題。?

本發(fā)明的技術方案：?

本發(fā)明以常規(guī)、易得的水楊酸(及各種對位取代水楊酸)為原料，通過甲酯化、酰胺化，再在哌啶或嗎啡啉催化下與N-保護哌啶酮(包括叔丁氧羰基Boc，?芐氧羰基Cbz，?；巴榛Ｗo)環(huán)化縮合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮。?

本發(fā)明的具體合成工藝如下：?

在上述工藝過程中，我們通過三步反應對水楊酸進行甲酯化、酰胺化、環(huán)化縮合得到目標產物。?

甲酯化反應，甲醇作反應溶劑，反應試劑選自氯化亞砜、濃硫酸和乙酰氯中的一種，反應溫度為0℃-100℃，優(yōu)選起始反應溫度為室溫(20℃-25℃)；反應收率為80～100％。?

酰胺化反應，以甲醇，乙醇，四氫呋喃或水作反應溶劑，反應試劑選自氨氣或濃氨水，優(yōu)選采用濃氨水，密閉體系，加熱反應，反應溫度為50-150℃；反應收率為60～95％。?

環(huán)化縮合反應，哌啶或嗎啡啉催化下，甲苯作主要溶劑，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)作輔助溶劑，與1～3當量哌啶酮反應，回流反應，反應中生成水經分水器不斷分出，促進反應完全；反應收率為50～90％。?

本發(fā)明的有益效果：?

本發(fā)明反應工藝選擇合理，其采用了經濟易得、能規(guī)模化生產的原料水楊酸(及各種對位取代水楊酸)及N-保護哌啶酮(包括Boc，Cbz，?；巴榛Ｗo)為原料，通過甲酯化、酰胺化，再在哌啶或嗎啡啉催化下環(huán)化縮合得到螺[苯并[e][1，3]噁嗪-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮，其總體收率達到30～60％。本發(fā)明反應容易控制，制備成本較低，且中間體及最終產品可以通過重結晶提純，因此可進行大規(guī)模的工業(yè)化生產。?

具體實施方式：

下列實施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明內容。?

實施例1

4-胺基水楊酸甲酯的合成