[發(fā)明專利]截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810042922.3
• 申請日: 2008-09-12
• 公開（公告）號: CN101671367A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊玉社;姜智騰;付利強;蔡瞻;李戰(zhàn);晁陽;嵇汝運
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所;南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;A61K31/661;A61P31/04
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

1.一種通式(I)所示的截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物：

在通式(I)中：

R₁為氫、其中M^⊕代表鉀離子、鈉離子、NH₄⁺、C1～C4 烷基胺陽離子或C1～C8醇胺陽離子；

R₂為

式(II)基團

其中，R₅為氫、甲基、M^⊕代表鉀離子、鈉離子、NH₄⁺、C1～C4 烷基胺陽離子或C1～C8醇胺陽離子；

且當R₁為氫時，R₅不為氫或甲基；

R₃為氫、氟或羥基；

R₄為乙基或乙烯基。

2.如權(quán)利要求1所述的截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物，其特征是，所述C1～C8醇胺陽 離子為乙醇胺陽離子、D-葡萄糖胺陽離子或N-甲基-D-葡萄糖胺陽離子。

3.如權(quán)利要求1或2所述的截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物，其特征是，所述截短側(cè)耳 素磷酸酯類化合物包含一個基團。

4.如權(quán)利要求3所述的截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物，其特征是，所述截短側(cè)耳素磷 酸酯類化合物選自如下化合物之中：

5.一種抗感染藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1-4中任一項所述的截 短側(cè)耳素磷酸酯類化合物，并進一步包含藥學上常規(guī)輔料。

6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物在制備治療感染性疾 病藥物中的用途。

7.如權(quán)利要求6所述的用途，所述截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物在制備治療多藥耐藥 菌和支原體引起的感染性疾病的藥物中的用途。

8.一種權(quán)利要求4所述的截短側(cè)耳素磷酸酯類化合物1-22的制備方法，其特征是， 該方法包括：

流程一：

其中，R₄和M^⊕與權(quán)利要求4中相應的化合物定義相同，

將化合物III與二芐基N，N’-二異丙基亞磷酰胺[(ⁱPr)₂N-P(BnO)₂]在弱酸存在下，極 性非質(zhì)子溶劑中進行反應，得到化合物IV；

將所得到的化合物IV與氧化劑在極性非質(zhì)子性溶劑中反應得到磷酸酯化合物V；

當R₃＝CHCl₂CO₂時，化合物V-3在極性溶劑中，在堿作用下水解脫去醇羥基上的保護 基二氯乙酰基，得到化合物VI；

通過金屬催化劑催化氫化，或者通過三甲基溴硅烷或叔丁基二甲基溴硅烷硅試劑，除 去化合物V或VI中磷酸酯芐基保護基團，得到化合物1～4；以及

化合物1～4與無機堿或有機堿在水或醇類溶劑中反應，得到化合物5～8；

或者，

流程二：

其中，R₃、R₄和M^⊕與權(quán)利要求4中相應的化合物定義相同，

化合物VII在極性非質(zhì)子性溶劑中，在堿存在下，與四氯化碳和亞磷酸二芐酯 [HPO(OBn)₂]反應得到磷酸酯化合物VIII；

通過金屬催化劑催化氫化，或者通過三甲基溴硅烷或叔丁基二甲基溴硅烷硅試劑，除 去式VIII中磷酸酯芐基保護基團，得到化合物9～14；以及

化合物9～14與無機堿或有機堿在水或醇類溶劑中反應得到化合物15～22。