[發明專利]截短側耳素磷酸酯類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200810042922.3
• 申請日: 2008-09-12
• 公開（公告）號: CN101671367A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 楊玉社;姜智騰;付利強;蔡瞻;李戰;晁陽;嵇汝運
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;A61K31/661;A61P31/04
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

技術領域

本發明屬于藥物學領域，涉及藥物合成和藥理學領域。更具體而言，涉及含有磷酸酯基團的截短側耳素類化合物、其藥物組合物及其制備方法和在制備抗感染藥物中的用途。?

背景技術

世界范圍內出現的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥性肺炎鏈球菌(PRSP)、多藥耐藥的結核分支桿菌及耐萬古霉素腸球菌(VRE)是當前臨床抗感染治療中最為棘手的問題[Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(9)：1405；Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)：1309]。面對多藥耐藥菌帶來的挑戰，必須開發全新作用機制的抗菌藥物。?

截短側耳素類抗菌藥物是從真菌Pleurotus?mutilus(Fr.)Sacc.和P.passeckerianus?Pil.發酵液中分離得到的一類結構獨特的抗菌藥物，它作用于細菌蛋白質合成的起始階段，抑制細菌蛋白質的合成，作用位點獨特，不同于其他已上市的抗菌藥物。因此，截短側耳素類抗菌藥物和現有的抗菌藥物不產生交叉耐藥性，它對多藥耐藥的革蘭氏陽性菌，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐藥性支原體等以及敏感的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌等，均具有很強的抗菌活性[Drug?of?the?Future，2000，25(11)，1163]。60-70年代，Sandoz公司對截短側耳素的構效關系進行了詳細研究后發現，C14位硫醚側鏈的截短側耳素類化合物具有很強的抗菌活性，其中Tiamulin成功開發為獸用抗感染藥物。1980年代Azamulin作為第一個人用抗生素候選藥物進入臨床研究，結果該類化合物進入人體內后，迅速被肝細胞色素P450酶系代謝失活，而沒能成功上市。1999年Novatis公司的Valnemulin由于同樣的原因只作為獸用抗菌藥物在英國上市。2007年GSK在美國上市的Retapamulin成為第一個人用的截短側耳素類抗生素，但僅僅是作為外用制劑用于皮膚和軟組織感染[Drugs，2008，6，885]。?

截短側耳素類抗菌藥物包括Retapamulin存在首過代謝嚴重和水溶性很小兩個缺陷，嚴重限制了其作為治療系統性感染藥物的可能性。例如，SmithKline?Beecham公司研究發現C14位具有氨基甲酸酯側鏈的截短側耳素化合物保留了硫醚側鏈化合物很好的抗菌活性，且體內代謝性質有所改善，其中代表化合物為SB-222734和SB-225586。但由于上述兩個化合物水溶性太差而未能進一步開發[Drug?of?the?Future，2000，25(11)，1163]。

為了開發能應用人或動物系統性感染的截短側耳素類抗生素，必須克服其首過代謝和水溶性差的問題。?

發明內容

因此，本發明提供一種新型水溶性的截短側耳素磷酸酯類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途。本發明的化合物由于具有很好的水溶性，因此，可以注射給藥，這樣既可以用于人或動物系統性感染治療，也可以有效降低其首過代謝的不利影響。?

本發明的一個目的是提供下文通式(I)所示的新型水溶性的截短側耳素磷酸酯類化合物；?

本發明的另一個目的是提供通式(I)所示化合物的制備方法；?

本發明的再一個目的是提供一種藥物組合物，其包含通式(I)所示化合物作為活性成分；?

本發明的還一目的是提供通式(I)所示的截短側耳素磷酸酯類化合物在制備治療感染性疾病、特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。?

截短側耳素磷酸酯類化合物是首次報道的新類型化合物，本發明人經過廣泛而深入的研究，合成了大量化合物，在體外和體內進行了廣泛篩選，首次發現通式(I)化合物不僅具有很好的水溶性，而且在體內迅速釋放出母藥，有更好的藥物代謝性質，因此特別適合作為新型抗菌藥物用于動物或人全身系統感染。本發明人在此基礎上完成了本發明，提供通式(I)所表示的截短側耳素磷酸酯類化合物：?

在通式(I)中：

R₁為氫、或其中代表金屬陽離子、NH₄⁺或有機胺陽離子；?

R₂為?

或式(II)基團