[發(fā)明專利]索拉非尼的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810042730.2
• 申請(qǐng)日: 2008-09-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101671299A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王博;羅宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海樸頤化學(xué)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/81
• 分類號(hào): C07D213/81;A61P43/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 王 潔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及索拉非尼制備技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，是指一種索拉非尼的合成方法。

背景技術(shù)

化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，也稱索拉非尼，最早記載于專利WO0042012中，分子式為C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式I，分子量為464.83。專利WO0042012公開(kāi)的報(bào)道顯示，化合物I是一種Raf激酶的抑制劑，可以用作治療諸如癌癥之類的疾病。

專利WO0042012、WO2006034796、WO2006089150、WO2007059154、WO2007053574、US7235576和文獻(xiàn)(Bankston等，Organic?Process?Research?&?Development；2002，6，777-781)描述了制備化合物I的方法，該方法可用下面的流程圖說(shuō)明：

在最后一步反應(yīng)中，現(xiàn)有技術(shù)是將化合物II與異氰酸酯V或化合物VI反應(yīng)制得化合物I。盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)公開(kāi)的方法可以有效地制備式I化合物，但當(dāng)以工業(yè)規(guī)模制備化合物I時(shí)，采用化合物V的主要缺點(diǎn)是化合物V的合成需要用到光氣。光氣是一種劇毒氣體，只能在特定的工廠生產(chǎn)和使用，因此化合物V的合成具有較大的危險(xiǎn)性和較低的可操作性。采用化合物VI的主要缺點(diǎn)是化合物VI的合成產(chǎn)率很低。我們采用文獻(xiàn)的合成方法只能得到很低產(chǎn)率的化合物VI，導(dǎo)致這條工藝的合成產(chǎn)率只有20-30％，同時(shí)產(chǎn)物的純化還需要柱層析分離的方法，因而該工藝的經(jīng)濟(jì)性太差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的就是針對(duì)以上存在的問(wèn)題與不足，提供一種索拉非尼的合成方法，該方法適用于以工業(yè)規(guī)模制備式I化合物，能夠滿足藥物工業(yè)生產(chǎn)方面中的標(biāo)準(zhǔn)，并且能夠改善產(chǎn)品純度和環(huán)境相容性，提高可操作性、安全性以及產(chǎn)率。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種索拉非尼的合成方法，其特點(diǎn)是，包括步驟：

a.將化合物II與化合物III溶解在對(duì)所述化合物III呈惰性的有機(jī)溶劑中；

b.然后在40℃～150℃的反應(yīng)溫度進(jìn)行反應(yīng)，從而生成含所述索拉非尼的粗產(chǎn)品；

c.對(duì)所述粗產(chǎn)品進(jìn)行常規(guī)后處理，從而獲得所述索拉非尼。

較佳地，其中R為氫、甲基、硝基或氯，所述硝基在苯環(huán)的4位，所述甲基或所述氯在苯環(huán)的2、3或4位；所述有機(jī)溶劑選自DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、二氯甲烷、THF、1，4-二氧六環(huán)或吡啶。

更佳地，所述反應(yīng)溫度為50℃～100℃；所述有機(jī)溶劑為DMF、DMSO、乙腈或吡啶。

更進(jìn)一步地，所述反應(yīng)溫度為60℃～80℃；所述有機(jī)溶劑為吡啶。

較佳地，所述常規(guī)后處理包括冷卻所述粗產(chǎn)品至-10℃～40℃的溫度，加入水，然后加入有機(jī)萃取溶劑進(jìn)行萃取，分離得到有機(jī)層之后，加入稀酸洗滌所述有機(jī)層到酸性，再次分離出所述有機(jī)層，干燥、過(guò)濾、蒸干得到含所述索拉非尼的粗品，然后再在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)重結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶得到所述索拉非尼的純品。所述稀酸優(yōu)選稀鹽酸或者稀硫酸。

更佳地，所述溫度為0℃～30℃；所述有機(jī)萃取溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氯甲烷或氯仿；所述有機(jī)重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、異丙醚、丙酮、乙腈或石油醚。

更進(jìn)一步地，所述溫度為10℃～25℃。

較佳地，所述常規(guī)后處理包括冷卻所述粗產(chǎn)品至-10℃～40℃的溫度，加入水，析出固體，抽濾、烘干后得到含所述索拉非尼的粗品，然后再在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)重結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶得到所述索拉非尼的純品。

更佳地，所述溫度為0℃～30℃；所述有機(jī)重結(jié)晶溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、異丙醚、丙酮、乙腈或石油醚。

更進(jìn)一步地，所述溫度為10℃～25℃。

較佳地，在所述有機(jī)溶劑中加入適當(dāng)?shù)膲A。

更佳地，所述堿選自吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或N，N-二乙基異丙胺。

更進(jìn)一步地，所述堿為吡啶、三乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉。

最優(yōu)選地，所述堿為吡啶或碳酸鉀。