[發(fā)明專利]索拉非尼的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810042730.2
• 申請(qǐng)日: 2008-09-10
• 公開（公告）號(hào): CN101671299A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王博;羅宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海樸頤化學(xué)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/81
• 分類號(hào): C07D213/81;A61P43/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 王 潔

1.一種索拉非尼的合成方法，其特征在于，包括步驟：

a.將化合物II與化合物III溶解在對(duì)所述化合物III呈惰性的有機(jī)溶劑中；

b.然后在40℃～150℃的反應(yīng)溫度進(jìn)行反應(yīng)，從而生成含所述索拉非尼的粗產(chǎn)品；

c.對(duì)所述粗產(chǎn)品進(jìn)行常規(guī)后處理，從而獲得所述索拉非尼。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，其中R為氫、甲基、硝基或氯，所述硝基在苯環(huán)的4位，所述甲基或所述氯在苯環(huán)的2、3或4位；所述有機(jī)溶劑選自DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、二氯甲烷、THF、1，4-二氧六環(huán)或吡啶。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為50℃～100℃；所述有機(jī)溶劑為DMF、DMSO、乙腈或吡啶。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為60℃～80℃；所述有機(jī)溶劑為吡啶。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述常規(guī)后處理包括冷卻所述粗產(chǎn)品至-10℃～40℃的溫度，加入水，然后加入有機(jī)萃取溶劑進(jìn)行萃取，分離得到有機(jī)層之后，加入稀酸洗滌所述有機(jī)層到酸性，再次分離出所述有機(jī)層，干燥、過(guò)濾、蒸干得到含所述索拉非尼的粗品，然后再在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)重結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶得到所述索拉非尼的純品。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述溫度為0℃～30℃；所述有機(jī)萃取溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氯甲烷或氯仿；所述有機(jī)重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、異丙醚、丙酮、乙腈或石油醚。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述溫度為10℃～25℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述常規(guī)后處理包括冷卻所述粗產(chǎn)品至-10℃～40℃的溫度，加入水，析出固體，抽濾、烘干后得到含所述索拉非尼的粗品，然后再在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)重結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶得到所述索拉非尼的純品。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述溫度為0℃～30℃；所述有機(jī)重結(jié)晶溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、異丙醚、丙酮、乙腈或石油醚。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述溫度為10℃～25℃。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，在所述有機(jī)溶劑中加入適當(dāng)?shù)膲A。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述堿選自吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或N，N-二乙基異丙胺。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述堿為吡啶、三乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述堿為吡啶或碳酸鉀。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述化合物III通過(guò)下述方法制備：由化合物IV與氯甲酸苯酯或苯環(huán)上含有取代基的氯甲酸苯酯在對(duì)氯甲酸酯呈惰性的有機(jī)反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，溫度條件為-10℃～50℃，反應(yīng)結(jié)束后，加入稀酸洗滌到酸性，分出有機(jī)層，再用鹽水洗滌，分出有機(jī)層后干燥、過(guò)濾、蒸干。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述溫度條件為0℃～40℃；所述有機(jī)反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或乙酸乙酯。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述溫度條件為10℃～25℃，并加入適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)；所述有機(jī)反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯甲烷。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述堿為吡啶、三乙胺或N，N-二乙基異丙胺；所述有機(jī)反應(yīng)溶劑為氯仿或二氯甲烷。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述堿為吡啶或三乙胺。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述堿為吡啶。