[發明專利]新型乙二胺衍生物

有效

• 申請號: 200810042060.4
• 申請日: 2008-08-26
• 公開（公告）號: CN101468958A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: 孟慶義;陳義朗;劉亦斌;羅會兵
• 申請（專利權）人: 上海陽帆醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/04;C07D317/40;A61K31/27;A61K31/357;A61P31/06
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐 迅

技術領域

本發明屬于藥物學領域，涉及藥物化學、藥理學和藥代動力學領域，更具體而言，涉及抗結核桿菌藥物及其制備方法和在制備治療感染性疾病、特別是結核桿菌引起的感染性疾病藥物中的用途。?

背景技術

結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacterium?tuberculosis)感染引起的，是人類最古老的疾病之一。在人類結核中，最常見的是肺結核。時至今日，肺結核依然嚴重危害著人類的健康，是目前導致死亡人數最多的傳染性疾病之一。根據WHO的統計，世界約有1/3的人感染過結核桿菌，僅在2005年，全世界共有160萬人死于結核。肺結核也是引起艾滋病患者死亡的主要原因之一。?

目前結核疾病的治療主要采用幾種一線藥物如異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯合用藥的方法。這種治療方法存在以下缺點：治療周期長，通常需要1年以上，這是潛伏性的結核桿菌對藥物不敏感所致；不良反應較為嚴重，如利福平和異煙肼聯合用藥有可能導致嚴重的肝病，乙胺丁醇可導致視神經損害；特別是現有藥物對迅速蔓延的多藥耐藥結核桿菌(MDR-TB)治療效果很差甚至無效。?

鑒于以上情形，目前迫切需要開發出新型的抗結核藥物。這種新型的藥物應當具有以下特征：對耐藥菌，特別是多藥耐藥菌有效；能夠縮短療程；對潛伏期結核桿菌有效；與目前使用的一線抗結核藥物可以聯合用藥；能夠口服給藥。?

乙胺丁醇是由Lederle?Laboratories在二十世紀五十年代開發出的抗結核藥物，是臨床上應用廣泛的抗結核藥物之一。然而，乙胺丁醇對結核分枝桿菌的最低抑菌濃度(MIC)較高，約為5μg/mL，而且長期使用乙胺丁醇還會對視神經造成損害，因此人們一直沒有停止對乙胺丁醇的結構進行改造。?

乙胺丁醇?

美國的Sequella公司合成了一系列乙胺丁醇衍生物，從中篩選發現了SQ109?

SQ109?

US20040019117所提供的化合物具有比乙胺丁醇更強的抗結核活性，特別是對耐藥性的結核桿菌有很好活性。然而，SQ109由于首過效應嚴重，導致其口服生物利用度很低[British?Journal?of?Pharmacology，2006，1-10；Current?Medicinal?Chemi?stry，2008，15，809-825]，嚴重限制了其臨床應用的前景。?

因此，本領域迫切需要開發抗結核活性好且生物利用度高的藥用化合物。?

發明內容

本發明的目的是提供一類抗結核活性好且生物利用度高的藥用化合物。?

在本發明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：?

其中，R為至少具有3個氧原子的取代基。?

在另一優選例中，式中的R為：

式中，R₁和R₂可獨立為氫、未取代的或具有1-3個取代基的C₁-C₆烷基，其中所述取代基選自：鹵素、氨基、或羥基。?

在另一優選例中，R₁和R₂獨立地為H或未取代的C₁-C₆支鏈或直鏈烷基。?

在另一優選例中，R₁為H或C₁-C₃烷基；和/或R₂為未取代的C₃-C₆烷基。?

更佳地，所述的化合物選自下組：?

(E)-N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N-(2-(金剛烷-2-基氨基)乙基)-氨基甲酸(特戊酰氧基)甲基酯(I-a)；?

(E)-N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N-(2-(金剛烷-2-基氨基)乙基)-氨基甲酸(特戊酰氧基)甲基酯馬來酸鹽(I-b)；?

(E)-N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N-(2-(金剛烷-2-基氨基)乙基)-氨基甲酸(特戊酰氧基)甲基酯甲磺酸鹽(I-c)；?

(E)-N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-N-(2-(金剛烷-2-基氨基)乙基)-氨基甲酸(特戊酰氧基)甲基酯磷酸鹽(I-d)；?