[發(fā)明專利]坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810041738.7
• 申請(qǐng)日: 2008-08-15
• 公開（公告）號(hào): CN101648918A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王萍;潘強(qiáng)彪;李楊州;茍俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 聯(lián)化科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04;C07D403/10
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明特別涉及一種坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法。

背景技術(shù)

坎地沙坦，英文名稱為Candesartan，坎地沙坦酯的化學(xué)名稱為2-乙氧基 -1-[[(2’-1H-四唑-5-)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(環(huán)己 氧基)羰基]氧]乙酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示。

坎地沙坦因具有高選擇性的血管緊張素II受體阻斷活性從而表現(xiàn)出很 好的臨床療效，臨床上廣泛用于高血壓病的治療，該藥于1997年在瑞典首 先上市，在2003年阿斯利康公司在的全球銷售額已達(dá)到7.5億美元。

目前，坎地沙坦及坎地沙坦酯幾條主要的合成路線如下：

1.US?5196444

該路線以3-硝基鄰苯二甲酸為原料經(jīng)八步反應(yīng)以10％的總收率得到坎 地沙坦，再經(jīng)過兩步反應(yīng)得到坎地沙坦酯，路線較長(zhǎng)操作復(fù)雜，并且在需要 使用劇毒的三丁基疊氮錫，錫殘留對(duì)產(chǎn)品存在很大的安全隱患。

2.WO2006015134

該路線以3-硝基鄰苯二甲酸為原料經(jīng)六步反應(yīng)以36％的總收率得到坎 地沙坦酯，總收率得到明顯的提高，但是同樣需要使用三丁基疊氮錫。

3.WO2006134078

該路線以2-氯-3-硝基苯甲酸為原料，而2-氯-3-硝基苯甲酸的合成繁瑣， 價(jià)格較高，并且該路線利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)聯(lián)苯官能團(tuán)的形成，Suzuki 反應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件要求比較苛刻，很難大規(guī)模的應(yīng)用，鈀絡(luò)合物的昂貴也給生 產(chǎn)成本帶來壓力，并且鈀殘留也是一項(xiàng)很大的安全隱患。

對(duì)比上述三條合成路線，均存在一定的局限性，給坎地沙坦酯的工業(yè)化 生產(chǎn)帶來一定的困難。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是克服現(xiàn)有的坎地沙坦酯合成路線中 使用價(jià)格昂貴的Suzuki反應(yīng)鈀催化劑和劇毒的三丁基疊氮錫的缺陷，提供一 種坎地沙坦酯的中間體化合物及其合成方法，該中間體化合物及合成方法簡(jiǎn) 單，產(chǎn)物易于純化，可作為合成坎地沙坦酯的中間體化合物。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是：一種如通式I或II 所示的坎地沙坦酯的中間體化合物，

其中，M為H或O，R為H或C₁～C₄的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，R’ 為四氮唑保護(hù)基，X為H，Y為鹵素；或者R’為H或四氮唑保護(hù)基，X和Y 分別獨(dú)自的為鹵素。所述四氮唑保護(hù)基優(yōu)選三苯甲基、芐基和二甲基叔丁基 硅基。所述鹵素優(yōu)選Cl或Br。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之二是：一種如通式3所示 的坎地沙坦酯的中間體化合物的合成方法，包括如下步驟：在有機(jī)惰性溶劑 中，用堿性物質(zhì)作為縛酸劑，將如通式1所示的化合物(簡(jiǎn)稱化合物1)與 如通式2所示的化合物(簡(jiǎn)稱化合物2，下同)或者其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形 成如通式3所示的中間體化合物，

其中，R為H或C₁～C₄的直鏈或者支鏈的烷基或芐基，X為H或鹵素， Z為鹵素。