[發明專利]呼吸道磁共振噴霧造影劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200810041245.3
• 申請日: 2008-07-31
• 公開（公告）號: CN101637612A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 許建榮;徐宇虹;吳華偉;魏曉慧
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06;A61K49/18
• 代理公司: 上海世貿專利代理有限責任公司
• 代理人: 嚴新德

技術領域

本發明涉及人類生活用品，尤其涉及醫用制劑，特別涉及造影劑，具體的是一種呼吸道磁共振(MRI)噴霧型造影劑其制備方法。

背景技術

呼吸道病變種類繁多，如炎性病變、外壓性病變、先天變異、肺氣腫等良性病變以及氣道腫瘤等惡性病變。良性病變發病率雖不高，但氣道形態改變較復雜。氣道惡性腫瘤以肺癌發生率最高，世界許多國家和地區原發性肺癌的發病率和死亡率呈上升趨勢。2000年我國肺癌的抽樣調查結果顯示，男性死亡率為40.1/10萬，女性為13.48/10萬比20世紀90年代初有了明顯的增長。近年來，酗酒、長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素等治療，增加了呼吸道機會性病原微生物感染的機會，如細菌、病毒、真菌、原蟲和分支桿菌等。其臨床癥狀往往不典型，胸部X線征象等也不典型，更增加了鑒別診斷的困難。

目前對肺癌的檢出在臨床上主要通過纖維支氣管內鏡(FOB)檢查。FOB作為一項重要的檢查手段，能直接觀察粘膜，同時獲得病理資料；但作為有創性檢查，可能引起氣胸、大咯血、心跳驟停等嚴重并發癥，死亡率為0.08％～1.5％，且年老體弱者禁忌，檢查時患者不適感強。此外，FOB無法通過高度狹窄的管腔，不能從病灶的兩端及管腔內外同時分析和觀察病灶。在影像學上包括X線、計算機輔助斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等來完成。傳統X線檢查由于組織結構相互重疊容易造成誤診和漏診。CT平掃檢查對呼吸道腔壁的改變欠理想，CT增強掃描對早期病變難以進行CT值的測量，有些患者因碘造影劑過敏而不能行增強檢查；另外，呼吸道的早期阻塞往往原發病灶隱匿而繼發反復的阻塞性肺炎，如反復接受CT檢查則X線的輻射吸收量將大大增加。碘造影劑的腎毒性也限制了一定的應用范圍。這些因素促使研究者們努力尋找新的低輻射或無輻射成像方法。

和CT相比，MRI無射線輻射，已廣泛應用于幾乎全身各系統疾病診斷。但肺部低的質子密度所導致的低的信噪比，廣泛的氣體-組織界面導致的磁敏感性偽影等均影響MRI的成像質量，大大限制了臨床上MRI在呼吸道疾病診斷中的應用。也有研究嘗試將臨床常用的釓螯合物水溶液造影劑，如釓噴葡胺注射劑(馬根維顯，廣州先靈制藥有限公司))，釓貝葡胺注射劑(Multihance莫迪司，上海信誼博萊科制藥有限公司)通過霧化吸入的方式輸送到呼吸道，希望通過將造影劑均勻涂布在呼吸道粘膜表面，增強對比，提高呼吸道的磁共振成像質量。但是，釓造影劑霧滴進入呼吸道后，由于與粘膜表面沒有明顯的結合作用，主要依據距離分布：在離噴霧口近的呼吸道粘膜部位分布多，而遠端呼吸道深處幾乎沒有分布。同時，粘膜表面的霧滴迅速聚集，在重力作用下流向低處。造成近端呼吸道局部產生明顯亮信號，而遠端呼吸道仍無法顯示，呼吸道整體顯示不完整、不清晰。近年來采用惰性氣體(氙氣、氦氣)激光增強核自旋極化技術進行呼吸道成像，由于設備及材料極其昂貴、操作環節復雜，尚不能進入臨床常規應用。因此，目前迫切需要研究一種可用于診斷呼吸道早期形態改變的MRI呼吸道造影劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種呼吸道磁共振噴霧型造影劑，所述的這種呼吸道磁共振噴霧型造影劑要解決現有技術中磁共振采用的釓造影劑顯示效果不理想的技術問題。

本發明的這種呼吸道磁共振噴霧造影劑，是釓造影劑與脂質形成的釓-脂質復合物，所述的釓-脂質復合物的平均直徑小于1000nm，所述的釓-脂質復合物的Zeta電位平均值大于40mv，在所述的釓造影劑與脂質形成的釓-脂質復合物中，所述的釓造影劑的濃度為5～20毫克/毫升。

進一步的，所述的脂質成分選自磷脂、或者糖脂、或者甾醇、或者陽離子脂質、或者表面活性劑、或者雙親性聚合物、或者陽離子多聚物，或者選自磷脂、糖脂、甾醇、陽離子脂質、表面活性劑、和雙親性聚合物和陽離子多聚物的任意組合，并至少包含一種正電荷脂質成分。。

進一步的，所述的陽離子脂質選自1，2-二油酰-3-三甲銨基丙烷、或者雙十八烷基甘氨酰精胺(dioctadecylamidoglycyl?spermine、DOGS)、或者十八烷基胺。

進一步的，所述的陽離子多聚物選自多聚乙酰亞胺。

進一步的，所述的釓造影劑是為釓螯合物水溶液。

進一步的，所述的釓螯合物水溶液為釓噴葡胺或者釓貝葡胺。