[發(fā)明專利]殼聚糖原位凝膠藥劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810041212.9
• 申請(qǐng)日: 2008-07-31
• 公開（公告）號(hào): CN101327183A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭圣榮;程亮;劉黎;唐奚敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K47/36
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體地說(shuō)，涉及的是一種殼聚糖原位凝膠藥劑的制備方法。

背景技術(shù)

殼聚糖(Chitosan)是甲殼素脫去C₂乙酰基的產(chǎn)物，又名甲殼胺、脫乙酰甲殼素、可溶性甲殼素、聚葡萄糖胺等。殼聚糖結(jié)構(gòu)中含有大量的游離氨基，能結(jié)合酸分子，是天然多糖中唯一的堿性多糖，也是少數(shù)具有正電荷的天然產(chǎn)物之一。正由于這種獨(dú)特的理化性能，以及它低廉的價(jià)格、良好的生物相容性使其在醫(yī)藥行業(yè)得以廣泛的應(yīng)用。目前，基于殼聚糖的藥物輸送主要為殼聚糖微球及殼聚糖緩釋藥膜。

經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，中國(guó)專利公告號(hào)為CN101214228A，公告日為2008年7月9日，專利名稱為：可用于負(fù)載藥物的水溶性殼聚糖微球及其制備方法，該專利自述為：“一種可用于負(fù)載藥物的水溶性殼聚糖微球，其制備方法為先用將混合有水溶性殼聚糖和相應(yīng)水分散的藥物與油性成分形成W/O型混合物，與二醛類交聯(lián)劑反應(yīng)得到載藥的微球芯核，再用水溶性殼聚糖溶液在其外側(cè)形成交聯(lián)態(tài)包覆層，最后經(jīng)第二次交聯(lián)反應(yīng)形成交聯(lián)固化表層。”經(jīng)過(guò)二次交聯(lián)制得的殼聚糖微球不僅強(qiáng)度顯著性提高，而且微球粒徑分布和緩釋效果可控，但是上述殼聚糖微球的制備依舊至少存在3點(diǎn)不足：1.在微球制備過(guò)程中，添加了對(duì)人對(duì)有害的二醛類交聯(lián)劑，造成了制劑使用的不安全2.微球制備過(guò)程中使用了大量的有機(jī)溶劑，致使產(chǎn)品的質(zhì)量難以保證3.該法的制備過(guò)程較為復(fù)雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。檢索中還發(fā)現(xiàn)，中國(guó)專利公告號(hào)為CN101156958A，公告日為2008年4月9日，專利名稱為：殼聚糖/聚乙二醇共混載藥膜及其制備方法和用途，該專利自述為：“一種具有優(yōu)良性能的殼聚糖/聚乙二醇共混載藥膜，其制備方法為將殼聚糖溶于質(zhì)量百分比1％～2％的醋酸溶液中得到質(zhì)量百分比為3％～6％的殼聚糖溶液，將聚乙二醇溶于蒸餾水中得到質(zhì)量百分比為3％～6％的聚乙二醇溶液，按質(zhì)量比為殼聚糖∶聚乙二醇∶鹽酸環(huán)丙沙星＝8.3～9.5∶0.2～1∶0.3～1.5的比例將上述兩種溶液與鹽酸環(huán)丙沙星充分混均、過(guò)濾，減壓脫泡后，加凝固液，于室溫以流延蒸發(fā)法制得。”用上述方法制備的藥膜雖然避免了有機(jī)溶劑的使用，但是該法依舊至少存在2點(diǎn)不足：1.單用殼聚糖制備的膜柔韌性不好，需要添加一些增塑劑，如聚乙二醇等2.在藥膜制備過(guò)程中需要加熱除去溶劑，不適于熱不穩(wěn)定藥物的制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種用于常規(guī)化學(xué)藥物輸送的殼聚糖原位凝膠藥劑的制備方法，不僅避免了載藥系統(tǒng)生產(chǎn)過(guò)程中有機(jī)溶劑的使用，而且還大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)流程，同時(shí)拓展了殼聚糖載藥系統(tǒng)的給藥途徑。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明包括如下步驟：

第一步，將脫乙酰度為55％～100％，粘度為25cP～1000cP的殼聚糖溶解于pH?0～pH?7.5的水溶液和/或含共溶劑的水溶液；

第二步，將重量百分含量為0.1％～60％的常規(guī)化學(xué)藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?/p>

第三步，CO₂氣氛下，在0℃～40℃、攪拌條件下，將強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液緩慢加入到殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌1～10min，得到殼聚糖溶膠；

第四步，在CO₂保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞的小瓶中并密封或填充于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位凝膠載藥制劑。

上述殼聚糖溶液中殼聚糖的濃度范圍為0.5％～10％。

上述pH?0～pH?7.5的水溶液為無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸的水溶液。

上述無(wú)機(jī)酸為以下的任意一種或其組合：稀鹽酸、稀硝酸等。

上述有機(jī)酸為以下的任意一種或其組合：乙酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、氯乙酸、酒石酸、檸檬酸等。

上述共溶劑為以下的任意一種或其組合：甘油、二甲基亞砜、乙醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等。

上述強(qiáng)堿弱酸鹽為以下的任意一種或其組合：碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫銨、碳酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸氫鎂、碳酸鎂等。

上述所載藥物為以下的任意一種或其組合：抗細(xì)菌藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物以及心血管類藥物等。

上述殼聚糖原位凝膠的使用方式為以下任意一種：皮下注射、肌肉注射、腫瘤內(nèi)注射、皮膚表面涂抹、眼部和各種腔道(如鼻腔、口腔、陰道等)滴注或噴涂等。