[發明專利]一種替尼泊甙藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810040878.2
• 申請日: 2008-07-23
• 公開（公告）號: CN101632683A
• 公開（公告）日: 2010-01-27
• 發明（設計）人: 李亞平;陳伶俐;顧王文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K47/40;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

技術領域

本發明屬于藥劑學領域，具體涉及含有抗腫瘤活性成分替尼泊甙的藥物組合物，以及該組合物的制備方法。

背景技術

腫瘤是一種常見病與多發病，對人民的生命健康威脅很大，在醫學領域中是越來越受到重視的研究課題。全世界每年死于癌癥者700萬以上，現在癌癥患者約3700萬。在我國，每年約有130萬人死于腫瘤，估計發病率在180-200萬之間，總的發病率在不斷上升。在我國多個大城市中，惡性腫瘤已超過心腦血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在35-59歲年齡段，腫瘤一直是第一殺手。由于過去許多威脅人民生命健康的烈性傳染病得到了控制，人均壽命逐漸延長，診斷技術不斷提高，但是人類環境中的致癌因素日漸增多，因此在很多國家，癌癥居死亡原因首位或第二位。

目前腫瘤的治療有手術、放療、化療，很大程度上以化療為主。手術與放療的順應性差，而化療又會給患者帶來極大的毒副作用，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發細胞、生殖細胞也同樣產生抑制作用，同時容易產生耐藥性而失去治療作用。隨著社會經濟的發展和人民生活水平的提高，人們對生命、生活質量的要求也在不斷提高，高效低毒抗腫瘤藥物的出現也是眾望所歸。

替尼泊甙(teniposide，VM-26)是一種鬼臼毒素的半合成衍生物，屬于植物來源的抗腫瘤藥物。它是周期特異性細胞毒藥物，抑制DNA拓撲異構酶II，導致雙鏈或單鏈破壞使細胞有絲分裂停于S晚期或G2前期，從而阻礙腫瘤細胞分裂，抑制腫瘤生長。替尼泊甙療效顯著，其生物活性是同類型藥物依托泊甙的5-10倍，且臨床資料表明替尼泊甙副作用少，毒性較小，對肝、腎功能無影響。由于在臨床具有廣泛的抗腫瘤活性，替尼泊甙現廣泛地應用于神經系統腫瘤、惡性淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、宮頸癌、進展期胃癌等疾病的治療，更因其中性親脂特性，能透過血腦屏障，目前已成為治療腦瘤的首選化療藥物。

然而，替尼泊甙在水中溶解度極低，因此在制備成制劑時存在一定困難。目前上市的替尼泊甙注射液，是50mg替尼泊甙溶解于5ml有機溶劑(如二甲基甲酰胺、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油、馬來酸和乙醇)，該注射液中含有大量聚氧乙烯蓖麻油，使用后可引起嚴重的過敏反應。因此替尼泊甙注射液說明書中明確標注使用本品期間或用藥后可發生過敏樣的反應，主要表現為寒戰、發熱、心動過速、支氣管痙攣、呼吸困難以及低血壓，它們可能是由于溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油組分或替尼泊甙本身引起的。為此，醫生在醫囑前必須了解病人的過敏史，如是否對替尼泊甙或聚氧乙烯蓖麻油過敏；在臨床使用時，醫務人員需密切觀察病人的情況，必要時使用抗組胺藥物以減輕過敏反應，結果是臨床上使用十分不便，而且給病人帶來極大痛苦。

為減少因聚氧乙烯蓖麻油及替尼泊甙自身帶來的不良反應，提高替尼泊甙的抗腫瘤療效，國內外藥學工作者致力于替尼泊甙新的給藥系統的研究。中國專利文獻(申請號200610107688.8)將替尼泊甙制成穩定的注射用微乳制劑，該制劑保證替尼泊甙達到藥效濃度的同時，基本消除了聚氧乙烯蓖麻油帶來大的過敏反應；中國專利文獻(申請號200710099846.5)公開了采用吐溫、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、無機鹽制備的替尼泊甙的注射劑，顯著提高了替尼泊甙在水中的溶解度，避免或降低了臨床使用中的過敏反應。盡管對替尼泊甙的制劑的研究取得了明顯的進展。但目前這些新劑型多數處于實驗室的研究階段，大都不符合用藥的安全性和工業化生產的要求，至今未見上臨床、上市的報道。因此，迫切需要一種有效的方法，以增加替尼泊甙的水溶性，避免或降低溶媒聚氧乙烯蓖麻油引起的過敏反應和替尼泊甙自身的毒副作用。

環糊精及其衍生物在藥物制劑中得到了廣泛的應用，可通過對難溶性藥物進行包合而增溶，從而提高藥物的生物利用度。本發明制備了替尼泊甙環糊精或其衍生物組合物。從目前的檢索資料來看，尚無公開發表的關于替尼泊甙環糊精或其衍生物組合物的相關報道。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種水溶性好、質量穩定且毒副作用小的替尼泊甙藥物組合物。本發明采用環糊精、環糊精衍生物包合技術增加了替尼泊甙的水溶性，阻止藥物析出晶體，既能消除現有制劑因聚氧乙烯蓖麻油引起的過敏反應，又能減少替尼泊甙自身的毒性反應，還能提高替尼泊甙的生物利用度和療效。

本發明的另一目的是提供上述替尼泊甙藥物組合物的制備方法。該制備方法簡單，均采用常規的工藝設備，可工業化規模、高效率生產，產品質量穩定，可直接或二次加工制備注射劑或口服制劑。