[發明專利]2′－羧基－4′－氟聯苯雜螺環酮化合物及其制備和應用

無效

• 申請號: 200810040586.9
• 申請日: 2008-07-15
• 公開（公告）號: CN101318934A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 陳志龍;辛婷;楊曉霞;田娟;郄驪;高麗;張丹萍;張薇莉;孫筠
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D235/02
• 分類號: C07D235/02;A61K31/4184;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明涉及一種2’-羧基-4’-氟聯苯衍生物及其制備和應用，具體地說涉及一種2’-羧基-4’-氟聯苯雜螺環酮化合物及其制備和應用。

背景技術

腎素-血管緊張素系統(RAS)中由于血管緊張素II(AngII)的存在導致其在血壓的調節過程中起著相當重要的作用，因此被作為降壓治療的靶點受到廣泛的研究。

自1994年，Dupont小組研發了第一個非肽類且具有口服活性的血管緊張素II受體(AT1亞型)拮抗劑氯沙坦(Losartan)之后，一系列類似的血管緊張素II受體拮抗劑相繼被開發上市。如1996年12月上市的纈沙坦(valsartan)、1997年9月和12月分別上市的伊貝沙坦(Ibersartan)和伊普沙坦(Eprosartan)、1998年6月和11月分別上市的坎地沙坦(Candesartan)和替米沙坦(Telmisartan)，2002年4月上市的(Olmesartan)等。

氯沙坦結構大致可以分三部分組成：聯苯基、咪唑基以及四氮唑基團。這三部分基團在和受體的結合中起著不同的作用。而對于此類結構的大部分研究主要集中于對咪唑基的修飾，例如1997年上市的伊貝沙坦(irbesartan)。在伊貝沙坦(irbesartan)的結構中，采用了大體積的烷基代替氯沙坦結構中的氯原子，使藥物與AT1受體結合時占據更大的疏水空間；同時在伊貝沙坦(irbesartan)結構中，咪唑環上的羰基類似于氯沙坦的CH₂OH基團，同樣能夠與AT1受體相互作用形成氫鍵。

另外，四氮唑在合成和代謝上存在一定的缺陷，如合成四氮唑需要用到毒性的易爆原料疊氮化鈉；四氮唑在體內容易以葡萄糖苷酸的形式被代謝，從而導致藥物在體內的存在時間縮短，因而需要采用別的基團來取代四氮唑基團。

發明內容

本發明的目的是提供一種2’-羧基-4’-氟聯苯雜螺環酮化合物及其制備和應用。通過基于伊貝沙坦(Irbesartan)的結構，在結構中用羧基替代四氮唑基團，增加藥物在體內的存在時間，同時羧酸取代的聯苯原料易得，制備簡單，可以大大降低成本，同時又可以保證了聯苯鄰位酸性基團的存在，不影響藥物的活性。另外，在聯苯環上又引入F原子，利用F原子的吸電子效應影響苯甲酸的酸性，增強生物活性。

本發明的原理是利用氟原子強的吸電子作用影響聯苯羧酸的酸性，同時含氟有機化合物具有較高的脂溶性和疏水性，能促進化合物在生物體內的吸收和增加傳遞速度，使其生理作用發生變化。

本發明的2’-羧基-4’-氟聯苯雜螺環酮化合物的制備方法，是通過Suzuki偶聯合成2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯，然后用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代后和雜螺環酮反應，生成化合物I，具體反應方程式如下：

本發明的2’-羧基-4’-氟聯苯雜螺環酮化合物，是2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮，結構如下所示：

該化合物，是一類血管緊張素II受體拮抗劑，其熔點為158～160℃，易溶于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等有機溶劑。

本發明的2’-羧基-4’-氟聯苯雜螺環酮化合物的制備方法，具體包括以下步驟：1)合成2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯

反應瓶中加入25～30mmol?4-甲基苯硼酸、30～35mmol?2-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和過量K₂CO₃、催化量的Ph₃P和Pd(OAC)₂，同時加入140～150mL體積比為4∶1的1，4-二氧六環和水的混合溶劑，95～110℃加熱回流1.5～2.5小時，分離有機相，濃縮后柱層析分離，得2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯；

其中，K₂CO₃與4-甲基苯硼酸的摩爾數比是6～8∶1，催化劑Ph₃P與4-甲基苯硼酸的摩爾數比是0.6～0.8∶1，催化劑Pd(OAC)₂與4-甲基苯硼酸的摩爾數比是0.4～0.6∶1，

柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為150∶1～100∶1；

2)合成4’-氟-4-甲基聯苯-2’-甲酸