[發明專利]2′－羧基－4′－氟聯苯雜螺環酮化合物及其制備和應用

無效

• 申請號: 200810040586.9
• 申請日: 2008-07-15
• 公開（公告）號: CN101318934A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 陳志龍;辛婷;楊曉霞;田娟;郄驪;高麗;張丹萍;張薇莉;孫筠
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D235/02
• 分類號: C07D235/02;A61K31/4184;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

1.一種2’-羧基-4’-氟聯苯雜螺環酮化合物，其特征在于：該化合物是2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮，其結構為：

其熔點為158～160℃。

2.一種2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮的制備方法，包括以下步驟：

1)合成2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯

反應瓶中加入25～30mmol4-甲基苯硼酸、30～35mmol2-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和過量K₂CO₃，催化量的Ph₃P和Pd(OAC)₂，同時加入140～150mL體積比為4∶1的1，4-二氧六環和水的混合溶劑，95～110℃加熱回流1.5～2.5小時，分離有機相，濃縮后柱層析分離，得2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯，其中，K₂CO₃與4-甲基苯硼酸的摩爾數比是6～8∶1，催化劑Ph₃P與4-甲基苯硼酸的摩爾數比是0.6～0.8∶1，催化劑Pd(OAC)₂與4-甲基苯硼酸的摩爾數比是0.4～0.6∶1；

2)合成4’-氟-4-甲基聯苯-2’-甲酸

反應瓶中加入10～12mmol2’-甲氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯、30～35mmol氫氧化鈉、甲醇20～30mL、水10～15mL，55～65℃加熱回流4.5～5.5小時后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取，棄去有機相，水相加稀鹽酸中和，得4’-氟-4-甲基聯苯-2’-甲酸；

3)合成2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯

反應瓶中加入8.0～8.5mmol的4’-氟-4-甲基聯苯-2’-甲酸和15～20mL的CH₂Cl₂，冰浴下滴加10～12mmoL草酰氯，室溫攪拌3～4小時，旋干反應液，加入20～25mL無水四氫呋喃，冰浴下滴加8.0～8.5mmol叔丁醇鉀，滴加完畢后室溫攪拌1～2小時，將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機相，干燥，柱層析分離得產物；

4)合成2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-溴甲基聯苯

反應瓶中加入3.5～4.0mmol的2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-甲基聯苯、3.8～4.2mmol?N-溴代丁二酰亞胺、0.50～0.55mmol偶氮二異丁腈、20～30mL環己烷，75～85℃加熱回流3～4小時反應后，冷卻，抽濾，固體用二氯甲烷洗滌，收集有機相，旋干后柱層析分離；

5)合成2-正丁基-3-{[2’-叔丁氧羰基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮

氮氣保護下，2.6～2.7mmol的2-正丁基-1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮、質量濃度為60％的氫化鈉6～7mmol、無水四氫呋喃10～20mL，45～55℃攪拌0.5～1小時，冷卻后滴加0.09～0.11mol/L2’-叔丁氧羰基-4’-氟-4-溴甲基聯苯的四氫呋喃溶液20～25mL，滴畢，繼續反應2.5～3.5小時后，將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機相，干燥后柱層析分離；

6)合成2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮

反應瓶中加入0.6～0.7mmol的2-正丁基-3-{[2’-叔丁氧羰基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮、1～2mL的CF₃COOH、2～4mL的二氯甲烷，室溫攪拌1.5～2.5小時，除去溶劑，加入乙醚，得2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮。

3.根據權利要求2所述的一種2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(4，4)壬-1-烯-4-酮的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中，柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為150∶1～100∶1。