[發(fā)明專利]一類異喹啉化合物或其鹽及藥物組合物、制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810040202.3
• 申請日: 2008-07-04
• 公開（公告）號: CN101619065A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發(fā)明（設計）人: 王國平;謝美華;閔旸
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D491/04
• 分類號: C07D491/04;A61K31/4355;A61P9/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術領域

本發(fā)明涉及一類新的化合物，以及含其的藥物組合物、其制備方法和應 用，具體的涉及一類異喹啉化合物或其鹽，以及含其的藥物組合物、其制備 方法和應用。

背景技術

突發(fā)性心臟死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD產(chǎn)生 是由于心肌電生理不穩(wěn)定而導致有規(guī)律的心律消失，最嚴重的是持續(xù)室速 (VT，vetricular?tachycardia)和室顫(VF，vetricalar?fibrillation)。

抗心律失常藥可分四類：第I類是以奎尼丁為代表的鈉通道阻滯劑，它 們主要治療室上性心動過速，而IC類的氟卡尼、勞卡尼等對室性早搏也有 效，但它們對心肌均有抑制作用。在CAST(Cardiac?arrhthmia?Suppresion Trials)的大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物的用藥組死亡率(7.7％)高于對 照組(3.0％)。該結果啟示人們對于抗心律失常藥物的有效性與安全性的重 新評價。第II類是β-受體阻滯劑，主要用于β-受體功能亢進引起的心律失 常，對心肌也有一定的抑制作用。第IV類是鈣通道阻滯劑，其抑制鈣離子內(nèi) 流而使心率減慢，且對心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神經(jīng)興奮， 而加快心率。第III類抗心律失常藥具有延長動作電位時程(APD?action potential?duration)和有效不應期(ERD?effective?refractory?peridod)，對室性 心律失常治療有效，尤其是對危及生命的室速和室顫有效。故抗心律失常藥 物研究的重點轉向第III類抗心律失常藥物。

溴芐乙銨(Bretylium?tosylate)是60年代用于治療室速和室顫的藥物， 但它是季銨鹽，口服無效。乙胺碘呋酮是70年代用于治療頑固性室性心律 失常的藥物，但由于多種副作用，臨床應用受到限止。由于心律失常病因的 復雜性，以及臨床對安全性的要求，故III類抗心律失常藥物研究進展緩慢。

自1987年Tempel等應用遺傳學和分子克隆的方法，首次從Shaker果蠅 中克隆出鉀通道的突變基因，幾乎同時鉀通道的特異性配體也被發(fā)現(xiàn)。此外， 細胞膜片鉗技術應用的發(fā)展，以致對心肌細胞的鉀通道有了更全面和深入的 了解，從而掀起了鉀通道分子水平研究的熱潮。近年來研究發(fā)現(xiàn)心肌細胞有 8種鉀通道亞型，其中外向延遲整流鉀電流(I_k)的阻滯能延長動作電位時 程和有效不應期，為III類抗心律失常藥物的主要靶部位。

索他洛爾(Sotalol)是1974年上市的非選擇性的β-受體阻滯劑，它具 有延長動作電位時程和有效不應期的電生理特點，呈現(xiàn)阻滯I_k的作用。在 ESVEM(Eiectrophysiloyic?Versus?Electrocardiongraphic?Monitoring)試床研究 中，索他洛爾能降低死亡率，故FDA于1992年批準用于治療心律失常。索 他洛爾的新用途，開創(chuàng)了一類新型作用機理-鉀通道阻滯作用的III類抗心律 失常藥物的研究。

深入研究表明I_k通道有二種類型，即I_kr(快通道)和I_ks(慢通道)。對 于I_k阻滯劑治療心律失常，希望同時阻滯I_kr和I_ks。因為單純的I_kr阻滯劑如 索他洛爾，它具有逆使用依賴性(Reverse?use-dependence?RVD)而引起致心 律失常的副作用，即在心率快時，延長APD的效應減慢，而在心率慢時， 延長APD效應增強，因此導致APD過度延長。同時阻滯I_kr和I_ks能消除逆 使用依賴性。

異喹啉類生物堿廣泛存在于天然植物中，許多具有重要的生理活性，尤 其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的雙芐基異喹啉類生物堿如小 檗胺、蝙蝠葛堿、粉防己堿、木防己堿，甲基蓮心堿和單芐基異喹啉生物堿 去甲烏藥堿以及小檗堿(黃連素)等均具有明顯心血管活性如降血壓、抗血 小板聚集、強心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗堿呈現(xiàn)III類抗心律失 常活性，臨床用于治療難治性室速和室早，總有效率達60％以上，但它為季 銨鹽，口服吸收差，且不規(guī)則。

綜上所述，研究開發(fā)新的異喹啉化合物用于制備治療抗心律失常疾病藥 是人們所十分期望的。

發(fā)明內(nèi)容