[發(fā)明專利]一種醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810039965.6
• 申請(qǐng)日: 2008-07-01
• 公開（公告）號(hào): CN101618019A
• 公開（公告）日: 2010-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳偉;賀明源
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海通用藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K9/10;A61K31/58;A61P17/00;A61P37/08;A61P29/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 胡美強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明特別涉及一種醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物。

背景技術(shù)

醋酸曲安奈德注射液為臨床上常用的糖皮質(zhì)激素類藥物。適用于各種皮膚病，過敏性鼻炎，關(guān)節(jié)痛，支氣管哮喘，肩周炎，腱鞘炎，滑膜炎，急性扭傷，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

醋酸曲安奈德注射液為混懸注射劑。目前醋酸曲安奈德在制劑預(yù)處理中采用二甲基甲酰胺溶媒結(jié)晶法制得醋酸曲安奈德微粒。其工藝包括以下步驟。

1.將注射用水冷卻至5℃以下。

2.將二甲基甲酰胺加熱至60℃以上，投入醋酸曲安奈德，攪拌使其全溶，過濾。

3.將濾液濾過，一次加于冷卻至5℃以下的注射用水中，攪拌。

4.加完后使混合液溫度保持在15℃以下，繼續(xù)攪拌30分鐘，隨即停止攪拌。

5.將水和結(jié)晶物的混合物過濾。結(jié)晶用濾過的注射用水反復(fù)洗滌。

6.將微粒結(jié)晶均勻置于清潔的盤中，真空干燥。干燥后氣流粉碎即得醋酸曲安奈德微粒。可配制醋酸曲安奈德混懸注射劑。

然而，目前的工藝存在以下幾個(gè)主要缺點(diǎn)。(一)不易控制結(jié)晶形態(tài)。(二)5％左右結(jié)晶粒度大于50微米。(三)氣流粉碎可能導(dǎo)致部分微粒理化性質(zhì)改變。(四)所制混懸注射劑貯存中有漲晶現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對(duì)現(xiàn)有的醋酸曲安奈德微粒的制備方法存在的缺陷，提供一種新的醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物，與現(xiàn)有工藝相比，該方法具有可控性強(qiáng)、制劑穩(wěn)定、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明人對(duì)醋酸曲安奈德微粒工藝進(jìn)行了深入研究，根據(jù)醋酸曲安奈德微粒的理化特性，首次在醋酸曲安奈德微粒制備工藝中采用微粒結(jié)晶聯(lián)合結(jié)晶接種法技術(shù)手段，并且進(jìn)一步對(duì)微粒結(jié)晶法進(jìn)行了優(yōu)化，從而開發(fā)出了一種可控性強(qiáng)、制劑穩(wěn)定性高的醋酸曲安奈德微粒制備方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種醋酸曲安奈德微粒的制備方法，包括以下步驟：

1)用乙醇水溶液將醋酸曲安奈德加熱溶解后自然冷卻，得針狀結(jié)晶，用注射用水洗去結(jié)晶上的乙醇后烘干，然后將結(jié)晶加入0℃～10℃的注射用水中；

2)將二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，線狀滴加于步驟1)所得的0℃～10℃的注射用水混合液中，邊滴加邊攪拌，保持混合液溫度0℃～15℃，繼續(xù)攪拌1～30分鐘，得水和結(jié)晶的混合物；

3)按照常規(guī)，將步驟2)所得的水和結(jié)晶的混合物過濾，將過濾后所得結(jié)晶真空干燥。

根據(jù)本發(fā)明，步驟1)用乙醇水溶液將醋酸曲安奈德加熱溶解，然后自然冷卻，得針狀結(jié)晶，用注射用水洗去結(jié)晶上的乙醇后烘干，然后將結(jié)晶加入0℃～10℃的注射用水中。其中，所述的乙醇水溶液的重量百分濃度較佳的為75％-95％。較佳的用常溫條件(10℃～30℃)的注射用水洗去結(jié)晶上的乙醇。所述烘干優(yōu)選在100℃烘干。然后醋酸曲安奈德結(jié)晶加入注射用水中，作為下一步結(jié)晶的晶核，添加量較佳的為步驟2)注射用水中最終所得的醋酸曲安奈德微粒量的千分之一到百分之一，注射用水的溫度為0℃～10℃，優(yōu)選0℃～5℃。

根據(jù)本發(fā)明，步驟2)將二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，線狀滴加于步驟1)所得的0℃～10℃的注射用水混合液中，邊滴加邊攪拌，保持混合液溫度0℃～15℃，繼續(xù)攪拌1～30分鐘，得水和結(jié)晶的混合物。其中，所述的二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液可以是常規(guī)的用二甲基甲酰胺加熱至60℃以上溶解醋酸曲安奈德所得的溶液，該溶液不需飽和，然后過濾所得的濾液，去除溶液中可能析出的結(jié)晶。所得的濾液線狀滴加于步驟1)所得的0℃～10℃，優(yōu)選0℃～5℃的注射用水混合液中，所述的線狀滴加較佳的滴加速度約為100ml/min，攪拌轉(zhuǎn)速為120轉(zhuǎn)/min。線狀滴加方式比一次性加入方式所制得的結(jié)晶粒徑均勻、細(xì)小。醋酸曲安奈德的滴加量與注射用水的重量比較佳的為1∶35～1∶80，更佳的為1∶45～1∶60。繼續(xù)攪拌時(shí)混合液溫度保持0℃～15℃，較佳的為0℃～10℃，更佳的為0℃～5℃。繼續(xù)攪拌的時(shí)間為1～30分鐘，優(yōu)選5分鐘。本發(fā)明所述的攪拌方式和速度可以是本領(lǐng)域的常規(guī)方法。

根據(jù)本發(fā)明，步驟3)按照常規(guī)將步驟2)所得的水和結(jié)晶的混合物過濾，將過濾后所得結(jié)晶真空干燥。其中，步驟3)所述的方法都可以是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。較佳的，過濾后的結(jié)晶可用濾過的常溫條件(10℃～30℃)的注射用水反復(fù)洗滌，洗去殘存在結(jié)晶上的溶劑。所述的真空干燥較佳的為兩次干燥法，真空度均為-0.06MPa條件，初次干燥溫度在120℃-130℃，時(shí)間2小時(shí)，最終干燥溫度范圍160℃-170℃，5小時(shí)。真空干燥后即得醋酸曲安奈德微粒，可用于配制醋酸曲安奈德混懸注射劑。