[發明專利]三乙酰尿苷緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200810039354.1
• 申請日: 2008-06-23
• 公開（公告）號: CN101612110A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 金箭飛;薛萍;袁西倫;肖飛
• 申請（專利權）人: 欣凱醫藥化工中間體（上海）有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/30;A61K31/7072;A61P39/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 張 睿

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種三乙酰尿苷的緩釋制劑及其制備 方法。

背景技術

尿苷是一種體內存在的活性物質。多年來，科學家已經證實它可以作為減毒 劑，減少抗癌藥、抗艾滋病藥物、抗炎藥物和免疫抑制劑等藥物引起的毒副作用， 也能增強傳統的精神抑制藥物的作用。然而，尿苷在體內的清除很快，生物半衰期 很短(2min)，口服生物利用度低(7％)，因此影響了其在臨床上的應用。究其 原因，循環系統中90％以上的尿苷是經肝臟的尿苷磷酸化酶(UPase)異化代謝的； 而該酶在小腸中的活性是各個組織中最高的，比肝臟中高146倍(Biochemical Pharmacology.Vol.51，pp.1601-1611，1996)。

為了使血漿中的尿苷濃度長期保持一定的水平，達到臨床治療目的，人們想 到了使用尿苷磷酸化酶(UPase)抑制劑；或者對尿苷進行結構修飾，使之不能很快 被尿苷磷酸化酶(UPase)異化代謝。

三乙酰尿苷就是一種對尿苷進行結構修飾后得到的前體藥物。它可以經酯酶 的催化作用轉化為尿苷，進而產生臨床治療作用。三乙酰尿苷的化學結構如下：

據文獻報道(Biochemical?Pharmacology.Vol.51，pp.1601-1611，1996)， 三乙酰尿苷的乙酰基團增加了尿苷的疏水性，從而提高它通過胃腸道被吸收進 入血液的能力；而它必須先經酯酶水解為尿苷才能被磷酸化酶(UPase)代謝的 特性，顯然提高了它對尿苷磷酸化酶(UPase)的耐受力。動物實驗表明，口服 三乙酰尿苷的生物利用度比口服尿苷顯著提高。目前，該藥物在國內外均未上 市，仍然處于研究階段。其主要應用有：緩解或根除與線粒體病相關的癥狀 (US2004224920A1)；治療肝病、糖尿病、心臟病、心血管病、帕金森病、嬰 兒呼吸窘迫綜合征、促進磷脂生物合成(US2002035086A1)；提高對膿毒病和 系統性炎癥的抵抗力，治療全身性炎癥和炎性肝炎(US2004220134A1)和改善 阿爾茨海默病，抑制智力衰退(US2006241077A1)等，其機理和尿苷是一致的。

雖然三乙酰尿苷具有廣泛而良好的臨床應用前景，但在初期臨床試驗中發 現，口服的三乙酰尿苷在人體內代謝仍然較快，生物半衰期T_1/2為2小時。為 了達到臨床治療目的，病人必須每6小時服藥一次，劑量高達6g/次。病人連 續服藥9次以后，其血液中的尿苷濃度仍然呈現明顯的峰谷波動，峰濃度和谷 濃度的比值達到3倍以上。值得注意的是口服片劑比口服液體制劑具有較高的 C_max、AUC_0-6等藥物動力學參數(J.Clin.Oncol.vol.15，pp.1511-1517，1997)。

發明人認為在三乙酰尿苷被口服吸收的過程中，雖然它受到尿苷磷酸化酶 (UPase)的影響比尿苷減少，但這種影響也是不可忽視的。因為胃腸道系統的 粘膜、體液中不但存在大量的尿苷磷酸化酶(UPase)，還存在非特異性的酯酶， 可以將三乙酰尿苷水解為尿苷后迅速代謝，使其失去作為前體藥物的優點。為 了提高三乙酰尿苷的口服生物利用度，提高其在胃腸道中的穩定性就顯得很重 要。同時，考慮到該藥物在臨床應用中多作為慢性疾病保護劑和諸多藥物副作 用的減毒劑，在長期用藥過程中，控制平穩的血藥濃度，減少給藥次數也是非 常必要。

因此，本領域迫切需要提供一種三乙酰尿苷緩釋制劑，從而提高口服三乙 酰尿苷的生物利用度，延長給藥間隔，減小血藥濃度波動，減少給藥總劑量和 次數。

發明內容

本發明旨在提供一種三乙酰尿苷緩釋制劑。

本發明的另一個目的是提供上述三乙酰尿苷緩釋制劑的制備方法。

在本發明的第一方面，提供了一種三乙酰尿苷緩釋制劑，所述的緩釋制劑中 含有：

(a)三乙酰尿苷；

(b)親水性高分子材料；和

(c)藥學上可接受的載體；

所述的親水性高分子材料選自下述的一種或多種：羥丙甲纖維素(HPMC)、羥 丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)；

所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2；

所述緩釋制劑中的(a)和(b)的重量之和是制劑總重量的6.5-95％。