[發明專利]丙酰胺類化合物及其用途

無效

• 申請號: 200810038066.4
• 申請日: 2008-05-26
• 公開（公告）號: CN101591285A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 蔣華良;李劍;黃瑾;李洪林;朱進;陳曈;盧偉強;車鵬;劉彥青;張燕燕;陳莉莉;沈旭;洛夫;希金弗
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;C07D417/12;A61K31/404;A61P33/06
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳淑章

技術領域

本發明涉及一種丙酰胺類化合物及其用途，具體地說，涉及N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺類化合物及其用途。

背景技術

瘧疾是地球上發生較頻繁的寄生蟲病之一，是由按蚊進行傳播、具有潛在致命危險的疾病。隨著已有抗瘧藥物的耐藥性的不斷增加，瘧疾的發病率日益增加，亟待具有新型治療作用的抗瘧藥物的發現。

紅細胞內期的瘧原蟲在其酸性食物泡內水解宿主的血紅蛋白以獲得自身生命所需的能量和氨基酸。生物學研究表明，在瘧原蟲的食物泡內包涵一系列的水解酶，如天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)，半胱氨酸蛋白酶(falcipains)，和金屬蛋白酶(falcilysins)。這些酶已成為瘧疾化學治療的潛在的靶標。

半胱氨酸蛋白酶是M_τ約為21000～30000的蛋白質，在pH?4～6.5時具有最高水解活性，它的活性部位具有半胱氨酸殘基。瘧原蟲的半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜蛋白酶家族。已知的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶有四個亞型，falcipain-1，falcipain-2A，falcipain-2B，falcipain-3。Falcipain1是第一個表達得到的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶，其生物學研究表明，它對瘧原蟲的無性生殖階段并無影響，但能顯著的影響卵囊的功能。Falcipain-2A，falcipain-2B具有97％的同源性，僅在氨基酸序列的7位有所不同。通過寡核苷酸探針的監測發現，falcipain-2B?mRNA的表達水平比falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在瘧原蟲營養體晚期其表達的時間依賴性和峰值極為相似，這表明兩種不同的亞型具有相似的生物學功能。Falcipain-3與falcipain-2在催化域有66.6％的同源性，但是它們表達的階段有所不同。Falcipain-2在營養體階段表達達到最高峰，而falcipain-3在更為成熟的瘧原蟲階段表達達到高峰。在這幾種亞型中，對于falcipain-2的研究最多，因此其抑制劑的開發亦受到更為廣泛的關注。

近年來，“計算機輔助藥物設計”(Computer-Aided?Drug?Design，CADD)已成為現代藥物研究與開發的一個重要方法和工具。其基本原理是：運用超級計算機通過分子對接的方法在多達數百萬的小分子化合物庫中尋找可以與某一特定疾病靶標蛋白結合的化學結構，為進一步的分子、細胞、動物和臨床研究提供高效可靠的小分子先導化合物。

綜上所述，以半胱氨酸蛋白酶falcipain-2作為靶標，結合CADD和各種水平的生物活性測試試驗，設計并合成的小分子化合物，對開發抗瘧藥物具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的發明人基于BIAcore的SPR實驗和綜合運用CADD，對經初篩獲得的一種丙酰胺衍生物進行結構修飾，得N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺類化合物。測試所得化合物的抑制falcipain-2的活性(體外酶水平測試)，結果表明：本發明設計、并制備的N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺類化合物具有較強的falcipain-2抑制活性，可用于制備由瘧原蟲引起的瘧疾的治療藥物。

本發明所說的N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺類化合物，其具有式I所示結構：

式I中：R₁為氫，C₁-C₆直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷基，由5-7元芳(香)環基、取代的5-7元芳(香)環基、5-7元雜環基或取代的5-7元雜環基取代的C₁-C₆直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷基，C₃-C₇飽和或不飽和環烷基，5-7元芳(香)環基，取代的5-7元芳(香)環基，并合5-7元雜環基的5-7元芳(香)環基，5-7元雜環基或取代的5-7元雜環基；

R₂為ArCH₂-或ArXCO-，其中：Ar為5-7元芳(香)基，X為O或CH₂；

C-2構型為R型或S型；