[發明專利]一種抗日本血吸蟲藥物作用靶標和藥物篩選方法

無效

• 申請號: 200810037654.6
• 申請日: 2008-05-20
• 公開（公告）號: CN101776680A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 胡薇;高振霆;李亦學;唐赟;陳宇綜;曹志偉;鄧王平;孫勝強;徐斌;莫筱瑾;馮正;張浩冰;肖樹華;楊忠
• 申請（專利權）人: 中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所;華東理工大學;上海生物信息技術研究中心
• 主分類號: G01N33/38
• 分類號: G01N33/38;C07K14/435;C07K1/00;A61K38/00;A61K31/702;A61K39/395;A61P33/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及用生物信息技術、計算機輔助藥物設計和分子生物學方法篩選藥物，具體地，涉及抗日本血吸蟲感染的藥物作用靶標及依此進行分子和細胞水平的藥物篩選方法。

背景技術

化療是控制血吸蟲病患病率的重要措施之一。自高效低毒的抗血吸蟲藥物吡喹酮廣泛應用以來，血吸蟲病的化療有了突破性進展，實施周期性群體化療已成為血吸蟲病控制的重要手段。然而，目前對五種感染人體的血吸蟲均有效的藥物僅吡喹酮一種，長期反復使用同一化學藥物控制寄生蟲感染，有可能導致抗藥性的產生。最近，有報道顯示在實驗室已成功地用吡喹酮誘導曼氏血吸蟲產生了抗性，埃及和塞內加爾的現場研究也顯示了吡喹酮的極低治愈率，提示似乎已產生吡喹酮抗性。雖然到目前為止動物實驗尚未發現吡喹酮誘導日本血吸蟲產生抗性，但是研究抗性產生機理和應對策略，以及積極研制新型的后備藥物勢在必行。此外，吡喹酮是一個對血吸蟲成蟲有效而對童蟲無效的治療藥物，雖可降低人群的感染率，但不能防止重復感染。我國在七十年代末和八十年代初發現青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯具有抗血吸蟲的作用，該類藥物對各個蟲期的血吸蟲均有一定效果，特別是對血吸蟲童蟲有很強的殺滅作用，已于二十世紀末被發展成為預防血吸蟲病的藥物。蒿甲醚和青蒿琥酯的問世為血吸蟲病的早期治療提供了條件，但殺成蟲的效果不佳。因此，WHO/TDR于2002年提出要發展一個治療血吸蟲病(抗血吸蟲成蟲)的新藥，而且最好是既具有殺滅成蟲又有殺童蟲的效果的新藥。

目前，雖然國內外已有部分實驗室開始進行抗血吸蟲新藥的研究，但尚無理想的二線侯選藥物的報道。有多種原因制約了抗血吸蟲新藥的研制，其中包括：現有抗血吸蟲藥物的作用靶點仍然不明確，藥物殺蟲的分子機制仍不清楚，傳統的藥物篩選方法不適合于高通量的新藥篩選等。因此，專家認為抗日本血吸蟲新藥的研究需要技術創新，新的藥物靶點的發掘將有助于抗日本血吸蟲新藥的開發。

藥物作用靶標包括受體、酶、轉運蛋白、DNA、RNA等。在基因組時代，藥物研究首先將是藥物靶標的鑒定與確證，隨后以藥物作用靶標為基礎，篩選或設計與靶標結構互補結合從而激活或抑制靶標介導的生理生化過程，具有治療作用的藥物先導化合物。這種基于藥物作用靶標的結構的新藥發現和設計技術，將有助于高效、快速地進行新藥研究，并且有助于提高藥物作用的特異性。

人們已將過氧化物酶、酪氨酸激酶、硫氧還-谷胱甘肽還原酶以及核酸代謝途徑中的關鍵酶作為藥物作用靶標做了大量的研究。但將日本血吸蟲腺苷酸轉運蛋白(SjANT)作為藥物作用靶標還未見報道。迄今為止，人們對日本血吸蟲感染機制的研究還很不充分，為了降低感染率和死亡率，臨床上迫切需要能夠預防和/或治療日本血吸蟲感染的特效藥物。

發明內容

本發明旨在提供一種可用于篩選治療和/或預防日本血吸蟲感染的藥物的藥物作用靶標。

本發明的另一個目的是提供一種所述藥物作用靶標的構建方法。

本發明的再一個目的就是提供一種利用所述藥物作用靶標篩選治療和/或預防日本血吸蟲感染的藥物的方法。

在本發明的第一方面，提供了一種篩選治療和/或預防日本血吸蟲感染藥物的藥物作用靶標，所述的靶標含有日本血吸蟲腺苷酸轉運蛋白(SjANT)功能區域，所述的SjANT氨基酸序列為：

MGEGGKEIKGLSFAENFLLSGAAAVIAKTAAAPIERVKLLVQNQDEMIKQGRLDKPYTGVIDCTMRTFRHEGILPFWRGNLPNCLRYFPTQALNFAFKDKVKSAFKQNKDDPYLVSFYKNVVSGGTAGALSLVFVYSLDYARTRLANDNKSAKKGGTREFNGLIDVYAKTFKSDGIVGLYRGFVISCFGIIVYRGFYFGLYDTLKPIFLGPDAGVAISFCLGYGVTVTSGLISYPIDTIRRRMMMTSGQAVKYKSSIHCAAQIMKNEGPMSFMKGAGANILRGVAGAGVLAGFDKFKELYADFRLPKKPTP*

所述的功能區域選自以下的一個或多個：

10?GLSFAENFLLSGAAAVIAKTAAAPIERVKLLVQN

81?LPNCLRYFPTQALNFAFKDKVKSAF

113?YLVSFYKNVVSGGTAGALSLVFVYSLDYARTRLAN

183?FVISCFGIIVYRGFYFGLYDTL

215?VAISFCLGYGVTVTSGLISYPIDTIRRRMM

276?AGANILRGVAGAGVLAGFD。