[發明專利]一種喹唑啉衍生物及其醫藥用途

有效

• 申請號: 200810037240.3
• 申請日: 2008-05-09
• 公開（公告）號: CN101575333A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 蘇慰國;張維漢;嚴孝強;崔玉敏;任永欣;段繼峰
• 申請（專利權）人: 和記黃埔醫藥(上海)有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/506;A61K31/5377;A61K31/4709;A61P35/00;A61P29/00;A61P43/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐 迅

技術領域

本發明屬于藥學領域，提供了一種喹唑啉衍生物及其醫藥用途，具體地說涉及一種用于治療與血管發生相關的疾病的含激酶插入區受體(KDR)抑制劑。

背景技術

血管發生(Angiogenesis)是一個從先前已存在的血管上長出新血管的物理過程，它往往發生于健康機體用于恢復傷口時，如恢復受損傷組織的血流。

過量的血管增生可被一些特定的病理狀況所啟動，如腫瘤、老年黃斑病變(Age-related?Macular?Degeneration，AMD)、風濕性關節炎、銀屑病等。因此在這些狀況下，新生的血管往往營養病理組織而破壞正常組織，如在腫瘤中，新生血管可使腫瘤細胞進入到血循環，從而侵入其他正常組織。

血管內皮生長因子(Vascular?Endothelial?Growth?Factor，VEGF)，及其受體，如含激酶插入區受體(Kinase?insert?Domain-containing?Receptor，KDR)一起形成了一個很重要的血管生成途徑。研究表明，通過抑制KDR可導致內皮細胞的凋亡，從而抑制血管的形成(Rubin?M.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制劑可作為治療與血管發生相關的疾病的制劑。

發明內容

本發明首先提供了一種結構式(I)的能夠抑制KDR活性的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，其中結構式(I)為：

其中，X為O、S或NR，其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基；

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀獨立地選自H、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、羧基、烷氧基羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、氨基羰基、取代的氨基羰基或氨基磺酰基；R₃和R₄一起還可以與和它們相連的碳原子組成一個4-7元的碳環或雜環，其中包括芳香環，該環上包括1-3個雜原子，其中雜原子為N、O或S；

Z為N或C-CN。

在本發明的結構式(I)的喹唑啉衍生物的一種優選方式中，X為O、NH或N-CH₃；

另一優選方式中，Z為N；

另一優選方式中，R₇為-C(O)NR_aR_b，其中R_a和R_b獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，或者R_a和R_b與N原子一起形成一個含有1-3個雜原子的3-8元環；

另一優選方式中，R₆為烷基，優選的為甲基；

另一優選方式中，R₃和R₄分別為烷氧基，優選的為甲氧基；

進一步優選的方式中，R_a和R_b獨立地選自H、烷基(優選的為甲基)或環烷基(優選的為環丙基)。

如本文所用，所述的“烷基”，除非另有說明，指的是含有1-10個碳原子(即C1-C10，較佳地C1-C5，更佳地C1-C3)的直鏈或支鏈烴基。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定義如上述。

如本文所用，所述的“烯基”指得是含有一個或多個碳碳雙鍵的2-10個碳原子(即C2-C10，較佳地C2-C5，更佳地C2-C3)的直鏈或支鏈烴基。例如，烯基包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。

如本文所用，所述的“炔基”指得是含有一個或多個碳碳叁鍵的2-10個碳原子(即C2-C10，較佳地C2-C5，更佳地C2-C3)的直鏈或支鏈烴基。例如，炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。

如本文所用，所述的“芳基”，除非另有說明，指的是含有6個碳原子的單環芳烴，10個碳原子的雙環芳烴，14個碳原子的三環芳烴，并且每個環上可以有1-4個取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。