[發(fā)明專利]高純度順式－2,6－二甲基嗎啉的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810037147.2
• 申請日: 2008-05-08
• 公開（公告）號: CN101270098A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 劉勝學;湯生龍
• 申請（專利權）人: 上海思協(xié)化工科技有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30;C07B57/00
• 代理公司: 上海思微知識產(chǎn)權代理事務所
• 代理人: 屈蘅

技術領域

本發(fā)明涉及順式-2，6-二甲基嗎啉的制備方法。

背景技術

2，6-二甲基嗎啉是合成農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體。在農(nóng)藥領域，用于合成抗抗菌劑克菌啉(Tridemorph)、嗎菌啉(Dodemorph)和丙菌啉(Fenpropimorph)，是一種內(nèi)吸性殺菌劑，主要用來防治小麥白粉病、葉銹病、網(wǎng)腥黑穗病和葉斑枯病等。對于丙菌啉來說，順式異構(gòu)體的抑制病菌的活性明顯高于反式異構(gòu)體，而順、反異構(gòu)體混合物的活性較低。丙菌啉的分子結(jié)構(gòu)是指順式異構(gòu)體。在醫(yī)藥領域(中國藥物化學雜志，2000，Vol10，64～65)，用于合成抗真菌藥阿莫羅芬(Amorlfine)，它抑制麥甾醇生物合成中的還原酶和異構(gòu)酶，體外具有極高的抗真菌活性，對于各種真菌引起的皮膚病治愈率達85％以上。阿莫羅芬的合成需要用高純度的順式-2，6-二甲基嗎啉為原料。就應用順式-2，6-二甲基嗎啉領域而言，要求順式異構(gòu)體的含量大于99％。因此，研究高純度順式-2，6-二甲基嗎啉的制備方法具有重要的意義。

文獻(US?Pat.No.3083202；Eur.Pat.94565；Houben-Webyl，Vol?6/4，510-520)報道的2，6-二甲基嗎啉制備方法是用二異丙醇胺為原料，在酸催化下脫水得到，生成的產(chǎn)物通常是順反異構(gòu)體的混合物，順式異構(gòu)體為優(yōu)勢構(gòu)象，占主要成分。

美國專利文獻(US3083202)報道了反式-2，6-二甲基嗎啉在硫酸催化下異構(gòu)化成順式-2，6-二甲基嗎啉，最佳的結(jié)果是順式含量93.1％，反式含量6.9％。這種方法需要大過量的硫酸以及較高的溫度150～190℃，順式異構(gòu)體的含量達不到使用的標準。

一系列專利文獻(Eur.Pat.007520；Eur.Pat.026367；US?Pat.4778886)報道了在氫氣存在下，使用金屬或金屬氧化物為催化劑，發(fā)生催化異構(gòu)化，把反式的2，6-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)化為順式-2，6-二甲基嗎啉，不產(chǎn)生副產(chǎn)物以及廢料。例如Eur.Pat.7520敘述如下：在Pd/Pr₂O₃催化下，異構(gòu)化溫度23～250℃，轉(zhuǎn)化率86.2％，選擇性為90.9％。Eur.OS?0129904描述了使用Pt為催化劑，轉(zhuǎn)化率81.9％，選擇性97.2％；這些方法的缺點是使用昂貴的催化劑，而且，順式-2，6-二甲基嗎啉中反式異構(gòu)體含量偏高，達不到使用的要求。

眾所周知，2，6-二甲基嗎啉存在順式和反式兩種異構(gòu)體，順式異構(gòu)體的沸點142～143℃，反式異構(gòu)體的沸點148.1～148.5℃，順反異構(gòu)體的沸點相差比較小(US?Pat.No.4212972)，在60個理論塔板的精餾柱中分餾，得到54％收率的純順式-2，6-二甲基嗎啉。顯然，精餾分離的缺點是精餾柱高，分離收率低，盡管剩余的混合物中反式-2，6-二甲基嗎啉可以循環(huán)使用。

文獻(J.Chem.Soc.Perkin?II，1985，1007～1009)報道了2，6-二甲基嗎啉與4-羥基苯甲醛、硫等反應，生成4-羥基苯甲酰-2，6-二甲基嗎啉，用乙醇重結(jié)晶好幾次，得到純的4-羥基苯甲酰順式-2，6-二甲基嗎啉，該化合物可以方便地堿解生成高純度的順式-2，6-二甲基嗎啉，但操作繁瑣，收率很低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高純度順式-2，6-二甲基嗎啉的制備方法，以克服現(xiàn)有技術存在的上述缺陷。

本發(fā)明的方法包括如下步驟：

(1)將順式-2，6-二甲基嗎啉和反式-2，6-二甲基嗎啉的混合物，在反應溶劑中，與無機酸或有機酸反應，收集固體混合物，然后溶解在重結(jié)晶溶劑中，重結(jié)晶，收集順式-2，6-二甲基嗎啉鹽。

本發(fā)明優(yōu)選的反應溫度為20-75℃，反應時間為0.5-5小時；

順式-2，6-二甲基嗎啉和反式-2，6-二甲基嗎啉的混合中，順式-2，6-二甲基嗎啉和反式-2，6-二甲基嗎啉的摩爾比為：

順式-2，6-二甲基嗎啉∶反式-2，6-二甲基嗎啉＝100∶5～10；

所說的無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸、硫酸或多聚硫酸等中的一種；

所說的反應溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿等；

所說的重結(jié)晶溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、石油醚、丙酮或二甲基甲酰胺等中的一種以上；

所說的有機酸為苯甲酸、取代的苯甲酸，苯甘酸、取代的苯甘酸，酒石酸或馬來酸等；

取代的苯甲酸包括鄰氯苯甲酸、間氯苯甲酸或?qū)β缺郊姿岬龋瑑?yōu)選鄰氯苯甲酸；