[發(fā)明專利]5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃的制備方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200810036975.4 | 申請日： | 2008-05-05 |
| 公開（公告）號： | CN101575331A | 公開（公告）日： | 2009-11-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳茂江;楊春皓;謝毓元 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國科學(xué)院上海藥物研究所 |
| 主分類號： | C07D405/06 | 分類號： | C07D405/06;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 | 代理人： | 朱 梅;徐志明 |
| 地址： | 20003*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 甲氧甲氧基 苯基 吲哚 甲基 呋喃 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及抗腫瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃(下文簡稱S-10)的制備方法。
背景技術(shù)
S-10，其化學(xué)名稱為5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃，是一種在吲哚1位氮上含α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯骨架的分子結(jié)構(gòu)，有著良好的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性，它可以作為烷化試劑與生物親核體(如L-半胱氨酸、谷胱苷肽)或富含巰基的酶(如磷酸果糖激酶、糖原合成酶、脫氧核糖核酸聚合酶等)發(fā)生快速的不可逆的邁克爾加成反應(yīng)。
但是以前報(bào)導(dǎo)的合成方法(Huasheng?Ding：Bioorganic?&?MedicinalChemistry?Letters，15(21)，4799-4802)步驟較為繁瑣，而且總的收率比較低，又要用到很多劇毒和危險的試劑，這給大規(guī)模制備帶來困難。本發(fā)明人采用Nenitzescu(南尼采斯庫)吲哚合成法，通過簡單的幾步反應(yīng)?就可以實(shí)現(xiàn)S-10的制備，而且避免了一些昂貴的、危險的和劇毒的試劑的使用，節(jié)省時間，節(jié)省成本，從而給工業(yè)化生產(chǎn)帶來可能。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足之處，提供以苯醌、苯甲酰乙酸乙酯這些簡單易得的原料且避免使用危險、劇毒試劑來合成S-10最終目標(biāo)產(chǎn)物的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供抗腫瘤化合物S-10的制備方法，該方法包括2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醛(即化合物14)和α-溴甲基丙烯酸乙酯(即化合物15)通過Reformatsky(列福爾馬茨基)反應(yīng)，生成化合物S-10，
在上述Reformatsky反應(yīng)中，化合物15(α-溴甲基丙烯酸乙酯)可以購買得到，或者按照如下文獻(xiàn)合成得到：①P.Block?Organic?SynthesesCV?5，381-382；(②K.Ramarajan?Ethyl?α-(bromomethyl)acrylate.OrganicSyntheses?CV?7，210-212。
所述化合物14可按如下反應(yīng)式得到：
即：在DMF或醇等溶劑中，NaH或醇鈉等堿的作用下，2-(2-苯基-5-羥基吲哚-1-基)乙醇(即化合物9)和氯甲基甲醚反應(yīng)，制得2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醇(即化合物13)；然后，在溶劑存在下(例如DMSO)，在氧化劑2-碘酰基苯甲酸(IBX)、吡啶三氧化鉻(PDC)或吡啶鉻酸鹽(PCC)等作用下，化合物13氧化生成化合物14。
在化合物14的制備過程中，其中化合物9可以通過如下兩條路線來合成。
反應(yīng)路線甲：
(1)在苯或甲苯等有機(jī)溶劑中，加入適量鹽酸或硫酸等，原料苯甲酰乙酸乙酯(化合物1)和甲酸銨或乙酸銨等銨鹽回流反應(yīng)24～48小時，制得化合物2；
(2)在溶劑中，化合物2和對苯二醌(化合物3)通過Nenitzescu吲哚合成反應(yīng)，得到化合物4；
(3)在DMF或醇等溶劑中，NaH或醇鈉等堿的作用下，化合物4和氯甲基甲醚反應(yīng)得到化合物7；
(4)化合物7和溴代乙酸乙酯或氯乙酸乙酯在NaH/DMF條件下反應(yīng)2～12小時，經(jīng)常規(guī)后處理后得到的粗品再與還原劑(例如四氫鋁鋰)通過還原反應(yīng)，得到化合物8；
(5)化合物8在酸性條件下回流脫去3位酯基和5位的甲氧基甲基，得到化合物9，其中所采用的酸為5-35wt％的鹽酸或硫酸等，溫度為25-150℃，反應(yīng)時間為1-48小時；或者化合物8先采用堿水解除去乙基，再在酸性條件下回流脫去3位羧基，得到化合物9，其中所采用的堿為NaOH、KOH或K2CO3等，所采用的酸為5-35wt％的鹽酸或硫酸等。
通過路線甲反應(yīng)制備化合物9，其操作可以避免先前報(bào)道的脫甲基時所用的三溴化硼。這個試劑價格昂貴，毒性大，揮發(fā)性強(qiáng)，不利于保存。
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