[發(fā)明專利]5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810036975.4
• 申請日: 2008-05-05
• 公開（公告）號: CN101575331A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳茂江;楊春皓;謝毓元
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;徐志明

1.一種抗腫瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃的制備方法，其特征在于，該方法包括化合物14表示的2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醛按如下反應(yīng)式得到：

即：在DMF或醇溶劑中，NaH或醇鈉的作用下，2-(2-苯基-5-羥基吲哚-1-基)乙醇即化合物9和氯甲基甲醚反應(yīng)，制得2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醇即化合物13；然后，在溶劑DMSO存在下，在氧化劑2-碘酰基苯甲酸、吡啶三氧化鉻或吡啶鉻酸鹽作用下，化合物13氧化生成化合物14，

然后2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醛和α-溴甲基丙烯酸乙酯通過Reformatsky反應(yīng)，生成化合物S-10，反應(yīng)式如下：

其中，化合物15表示α-溴甲基丙烯酸乙酯，S-10表示5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃的制備方法，其特征在于，所述化合物9通過如下方法制備：

(1)在有機溶劑苯或甲苯中，加入適量鹽酸或硫酸，原料苯甲酰乙酸乙酯和銨鹽甲酸銨或乙酸銨回流反應(yīng)24～48小時，制得化合物2；

(2)在溶劑中，化合物2和對苯二醌通過Nenitzescu吲哚合成反應(yīng)，得到化合物4；

(3)在DMF或醇溶劑中，NaH或醇鈉的作用下，化合物4和氯甲基甲醚反應(yīng)得到化合物7；

(4)化合物7和溴代乙酸乙酯或氯乙酸乙酯在NaH/DMF條件下反應(yīng)2～12小時，經(jīng)常規(guī)后處理后得到的粗品再與還原劑四氫鋁鋰通過還原反應(yīng)，得到化合物8；

(5)化合物8在酸性條件下回流脫去3位酯基和5位的甲氧基甲基，得到化合物9，其中所采用的酸為5-35wt％的鹽酸或硫酸，溫度為25-150℃，反應(yīng)時間為1-48小時；或者化合物8先采用堿水解除去乙基，再在酸性條件下回流脫去3位羧基，得到化合物9，其中所采用的堿為NaOH、KOH或K₂CO₃，所采用的酸為5-35wt％的鹽酸或硫酸，反應(yīng)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亞甲基)-2’-氧代-3’-亞甲基四氫呋喃的制備方法，其特征在于，所述化合物9通過如下方法制備：

(1)苯甲酰乙酸乙酯和氨基乙醇經(jīng)過脫水縮合得到N-羥乙基氨基-3-苯基丙烯酸乙酯即化合物11；其中在該反應(yīng)中所采用的溶劑為苯、甲苯或二甲苯，催化劑采用鹽酸或硫酸，反應(yīng)時間3-48小時；

(2)步驟(1)得到的化合物11和對苯二醌通過Neniztescu吲哚合成反應(yīng)，得到5-羥基-1-(2-羥乙基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯即化合物12；其中在該反應(yīng)中所采用的溶劑為丙酮、二氯甲烷或氯仿，催化劑采用氯化鋅或氯化鋁；

(3)化合物12在酸性條件下回流脫去3位酯基，得到化合物9，其中所采用的酸為5-35wt％的鹽酸或硫酸，溫度為25-150℃，反應(yīng)時間為1-48小時；或者化合物12先采用堿水解除去乙基，再在酸性條件下回流脫去3位羧基，得到化合物9，其中所采用的堿為NaOH、KOH或K₂CO₃，所采用的酸為5-35wt％的鹽酸或硫酸，反應(yīng)式如下：