[發明專利]一種3-苯胺基-2-(3,4,5-三甲氧基芐基)丙烯腈的制備方法

有效

• 申請號: 200810036968.4
• 申請日: 2008-05-05
• 公開（公告）號: CN101575303A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 冀亞飛;萬歡;方峰;段梅莉;許煦
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07C255/59
• 分類號: C07C255/59;C07C253/30;C07D239/49
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙)
• 代理人: 翟 羽

【技術領域】

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種高收率制備原料藥物甲氧芐 啶關鍵中間體3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈的制備方法。

【背景技術】

3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈是原料藥物甲氧芐啶 (Trimethoprim，TMP)合成的關鍵中間體，TMP作為抗菌劑和抗菌增效劑廣 泛應用于在醫療和畜牧行業上，3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈與甲 氧芐啶結構式如圖1所示。

TMP作為經典的二氫葉酸還原酶抑制劑已有幾十年的應用歷史，由于其 良好的抑菌作用和抗菌增效作用而為多國藥典所收載。甲氧芐啶是我國重要 的藥物生產品種，近年來TMP已從磺胺藥物聯合應用擴大到與抗瘧藥物、頭 孢類藥物、止瀉藥物等進行聯合使用，具有很好的協同增效效果，廣泛應用 在臨床治療和畜牧業上，成為我國醫藥行業的支柱產品之一，我國的產量占 據全球70％以上份額，年產量達二千噸以上。其生產量呈現逐年上升的趨勢。

遵義第二制藥廠公開了一種用塔拉生產甲氧芐氨嘧啶的方法，中國專利 號CN1077951，是以五倍子為原料提取鞣酸(單寧酸)后經水解，甲基化， 甲酯化制得中間體3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯；由于五倍子資源緊缺，本發明 以南美剌去實豆莢(Tara，譯音塔拉)為原料浸提塔拉單寧后直接進行甲酯化 反應制備中間體3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再進一步制備TMP。在這條合成 路線中，TMP對中間體3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的收率較低。制約TMP 成本因素的主要原因是昂貴中間體TMB的消耗較高，因此采用新工藝方法降 低TMB的消耗、提高TMP的收率一直是制藥工業界追求的目標。

早期的美國專利US3697512、US3878252已經披露了以3-苯胺基-2-(3，4，5- 三甲氧基芐基)丙烯腈為原料可以94％的高收率與鹽酸胍環合制得TMP(如圖 2所示)，說明關鍵中間體3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈在與游離胍 環合時，利用苯胺的良好離去性能而表現出極高的環合活性，但這些專利缺 乏高效、低成本制備3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈的方法。因此開 發高效合成3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈的工藝技術就成為能否利 用中間體3-苯胺基-2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈來實際制備TMP的關鍵。

美國專利US3697512采用3-苯胺基丙腈與TMB直接合成3-苯胺基 -2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈，使用反應量的叔丁醇鉀作為反應縮合劑其收 率可達88％，但由于相對價昂的3-苯胺基丙腈和叔丁醇鉀的使用帶來經濟上 的不利；其使用催化劑量的甲醇鈉為縮合劑時收率只有71％，造成不能充分 有效地利用昂貴的中間體TMB。

有鑒于此，本領域迫切需要一種最簡化、低成本、高效率制備3-苯胺基 -2-(3，4，5-三甲氧基芐基)丙烯腈的工藝方法，充分降低昂貴中間體TMB的消 耗，革除相對價昂的反應試劑，以滿足產業部門生產TMP的需要。

【發明內容】

本發明的目的在于克服現有技術使用烷氧基鉀造成生產成本高和使用烷 氧基鈉造成收率低的缺陷，提供一種低成本、最簡化的3-苯胺基-2-(3，4，5-三 甲氧基芐基)丙烯腈的制備方法，可實現大規模工業化生產，滿足產業部門的 需要。

為實現以上發明目的，本發明采用的技術路線為：

(1)首先，將丙烯腈衍生物3-二甲胺丙腈和3，4，5-三甲氧基苯甲醛溶解 于非質子溶劑二甲亞砜中，加入催化劑量氫氧化鉀的醇溶液；其中，3，4，5-三 甲氧基苯甲醛與丙烯腈衍生物3-二甲胺丙腈的摩爾比為1.0∶1.0～1.0∶2.0，優選 為1.0∶1.1～1.0∶1.5；3，4，5-三甲氧基苯甲醛與縮合催化劑氫氧化鉀的摩爾比為 1.0∶0.05～1.0∶0.50，優選為1.0∶0.10～1.0∶0.30；

(2)其次，在加熱條件下進行第一步的縮合反應生成3-二甲胺基-2-(3，4，5- 三甲氧基芐基)丙烯腈；其中，3-二甲胺基丙腈與3，4，5-三甲氧基苯甲醛縮合反 應的反應溫度為0～150℃，優選為20～100℃，反應時間為0.50～15小時， 優選3.0～8小時；