[發明專利]2－取代－6－三氟甲基煙腈或其酸的制備方法

無效

• 申請號: 200810036937.9
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101265229A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 張芳江;許成娣;秦玉艷;姚衛紅
• 申請（專利權）人: 上海立科藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/85
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司
• 代理人: 董梅

技術領域

本發明涉及2-取代-6-三氟甲基煙腈或其酸的制備方法，該類化合物主要應用于醫藥、食品、飼料等領域，還可以作殺菌劑的中間體等。

背景技術

2-氯-6-三氟甲基煙腈、2-羥基-6-三氟甲基煙酸為重要的藥物中間體，但是目前為止還沒有報道其合成方法。

2-取代胺基-6-三氟甲基煙腈為重要的藥物中間體，文獻中曾報道一種制備方法，以三氟乙酰基乙烯基乙醚和3-胺基-3-吡咯(嗎啉)-1-丙稀腈為原料，乙腈作溶劑加熱反應2小時，得到2-吡咯(嗎啉)-6-三氟甲基煙腈。

(Journal；Cocco，Maria?Teresa；Congiu，Cenzo；Onnis，Valentina；JHTCAD；J.Heterocycl.Chem.；EN；32；2；1995；543-546.)

文獻合成路線：

其中，R為O或CH₂。

2-取代胺基-6-三氟甲基煙酸為重要的心藥中間體，文獻中曾報道一種制備方法以2-氯-6-三氟甲基煙酸為原料和吡咯(嗎啉)反應，得到2-取代胺基-6-三氟甲基煙酸。(Elizabeth?M.Doherty，*，Christopher?Fotsch，Yunxin?Bo，Partha?P.Chakrabarti，NingChen，Narender?Gavva，Nianhe?Han，Michael?G.Kelly，JohnKincaid，Lana?Klionsky，Qingyian?Liu，Vassil?I.Ognyanov，Rami?Tamir，Xianghong?Wang，Jiawang?Zhu，Mark?H.Norman，andJames?J.S.TreanorJ.Med.Chem.En；48；1；2005；71-90)。

文獻合成路線：

其中，R為O或CH₂。

從2-氯-6-三氟甲基煙酸來制備2-取代胺基-6-三氟甲基煙酸，其反應收率不是很穩定，因此本發明的申請人從另一條路線考慮，從2-氯-6-三氟甲基煙腈來制備2-取代胺基-6-三氟甲基煙腈，其反應相當容易，再水解幾乎可以得到定量的2-氯-6-三氟甲基煙酸。

發明內容：

本發明的目的是提供一種產品收率高，操作簡單且適于工業生產的以2-羥基-6-三氟甲基煙腈為原料，制備2-取代-6-三氟甲基煙腈或其酸的方法，系列產品包括2-氯-6-三氟甲基煙腈、2-羥基-6-三氟甲基煙酸、2-取代胺基-6-三氟甲基煙腈，2-取代胺基-6-三氟甲基煙酸等藥物中間體。

本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是：

一種2-取代-6-三氟甲基煙腈或其酸的制備方法，以2-羥基-6-三氟甲基煙腈為原料，制成2-取代-6-三氟甲基煙腈或其酸，反應式如下：

式中，X為-CN或-COOH；Y為-Cl或-NR₁R₂，其中，R₁或R₂為氫基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、苯基、取代苯基、疊氮基，嗎啉、哌啶、吡咯、哌嗪、氮雜環丁烷-3-醇、1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-伯胺中的一種。

所述的R₁、R₂為相同或不同。

在上述方案的基礎上，提供2-氯-6-三氟甲基煙腈的制備方法：以2-羥基-6-三氟甲基煙腈為原料，和五氯化磷及三氯氧磷混合在80～110℃下反應，經常規處理，具體為：用HPLC跟蹤，至反應完全，冷卻，加入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機相干燥，抽濾，旋干，得到產品2-氯-6-三氟甲基煙腈，反應式表示如下：

所述五氯化磷與2-羥基-6-三氟甲基煙腈的反應摩爾比為1～3∶1；三氯氧磷與2-羥基-6-三氟甲基煙腈的反應摩爾比為1～6∶1。

具體的，五氯化磷與2-羥基-6-三氟甲基煙腈的反應摩爾比可以為1，1.2，1.4，1.6，1.8，2，2.2，2.4，2.6，2.8，3∶1中的一種；

三氯氧磷與2-羥基-6-三氟甲基煙腈的反應摩爾比可以為1，1.2，1.4，1.6，1.8，2，2.2，2.4，2.6，2.8，3，3.2，3.4，3.6，3.8，4，4.2，4.4，4.6，4.8，5，5.2，5.6，5.8，6∶1中的一種。