[發明專利]一種黃酮類二聚物的制備方法、及中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 200810036840.8
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101570530A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 林峰;高祺;連高焱;陳建麗
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術領域

本發明涉及一類藥物活性化合物的新的合成方法，及所用的中間體及其制備方法，具體的涉及一類黃酮類二聚物的新的合成方法、及所用中間體及其制備方法。

背景技術

腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產生的多藥耐藥(multidrug?resistance)已經成為化療成功最為嚴重的障礙。J.Med.Chem.2006，49，6742-6759報道的一系列黃酮二聚化合物(式D)具有對癌細胞多要藥耐藥(MDR)的強抑制作用。該類化合物與其它化療藥物聯用，對有耐藥性的白血病細胞、乳腺癌細胞等具有強細胞毒性。其中，式D化合物(n＝4)的活性最強。

其中，n＝1～9。

現有的制備上述黃酮類二聚物的合成方法(①WO/2007/135592；②Flavonoid?Dimers?as?Bivalent?Modulators?for?P-Glycoprotein-Based?MultidrugResistance：Synthetic?Apigenin?Homodimers?Linked?with?Defined-LengthPoly(ethylene?glycol)Spacers?Increase?Drug?Retention?and?EnhanceChemosensitivity?in?Resistant?Cancer?Cells，J.Med.Chem.2006，49，6742-6759)路線長，操作復雜繁瑣，總收率低。以制備式D化合物(n＝4)為例，7步總收率僅為9.7％，合成路線如下述路線圖所示：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的制備如式D所示的黃酮類二聚物的合成方法路線長，操作復雜繁瑣，總收率低的缺陷，而提供一種操作更簡單，路線更短，總收率更高的合成該黃酮類二聚物的方法，并提供該方法所用的新中間體化合物及其制備方法。

本發明的方法為：在非質子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑中，在催化氫化反應催化劑的作用下，將如式A所示的化合物經催化氫化反應脫去芐基，即可制得如式D所示的黃酮類二聚化合物。

其中，n＝1～9。本發明中，Bn為芐基。

其中，所述的催化氫化反應催化劑可選自本領域催化氫化催化劑中的一種或多種，如鈀碳、氫氧化鈀、蘭尼鎳、銠、鉑和亞鉻酸銅等，較佳的為鈀碳。所述的催化劑的用量較佳的為式A所示化合物質量的0.1～0.3倍，更佳的為0.2倍。所述的非質子性溶劑和醇溶劑的混合溶劑較佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，或體積比為1∶1的乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，更佳的為體積比為1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑。溶劑的用量可為反應物可溶解量的5～20倍；更佳的可為10倍。催化氫化反應的溫度較佳的為20～40℃，更佳的為35℃。催化氫化反應的壓力較佳的為5～25公斤級別壓力級(氫化釜)，更佳的為15公斤級別壓力級(氫化釜)。催化氫化反應的時間可由TLC檢測反應物消耗完為止，一般為8～12小時。

本發明還涉及上述方法所用的如式A所示的新的中間體化合物，以及該化合物的制備方法：在非質子性有機溶劑中，以無機堿為催化劑，將如式B所示的化合物與如式C所示的化合物進行SN2反應，即可制得如式A所示的化合物。

其中，n＝1～9。本發明中，Ms為甲磺酰基。

其中，所述的無機堿較佳的為氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉中的一種或多種，更佳的為碳酸鉀。所述的無機堿的用量較佳的為如式B所述的化合物摩爾量的1～10倍，更佳的為5倍。如式C所示的化合物與如式B所示的化合物的摩爾比較佳的為1∶2～1∶1。所述的非質子性有機溶劑較佳的選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和硝基甲烷中的一種或多種，更佳的為二甲基甲酰胺。所述的非質子性有機溶劑的用量可為反應物可溶解量的1～5倍，較佳的為2.5倍。所述的SN2反應的溫度較佳的為140～155℃。所述的SN2的反應時間可由TLC檢測反應物消耗完為止，一般為3小時。

本發明中，如式C所示的化合物可按文獻(A?Facile?Synthesis?ofC2-Symmetric?17-Estradiol?Dimers，Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，13，2003，557-560)公開的方法制得，合成路線為：

其中，n＝1～9。