[發(fā)明專利]一種黃酮類化合物的制備方法及所用中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810036839.5
• 申請(qǐng)日: 2008-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101570529A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林峰;高祺;連高焱;陳建麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07D311/36
• 分類號(hào): C07D311/36;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種黃酮類化合物的合成方法、及所用中間體。

背景技術(shù)

腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生的多藥耐藥(multidrug?resistance)已經(jīng)成為化療成功最為嚴(yán)重的障礙。J.Med.Chem.2006，49，6742-6759報(bào)道的一系列黃酮二聚化合物(式D)具有對(duì)癌細(xì)胞多藥耐藥(MDR)的強(qiáng)抑制作用。該類化合物與其它化療藥物聯(lián)用，對(duì)有耐藥性的白血病細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞等具有強(qiáng)細(xì)胞毒性。其中，式D化合物(n＝4)的活性最強(qiáng)。

其中，n＝1～9。

現(xiàn)有的制備上述黃酮類二聚物的合成方法(①WO/2007/135592；②J.Med.Chem.2006，49，6742-6759?Flavonoid?Dimers?as?Bivalent?Modulators?forP-Glycoprotein-Based?Multidrug?Resistance：Synthetic?Apigenin?HomodimersLinked?with?Defined-Length?Poly(ethylene?glycol)Spacers?Increase?DrugRetention?and?Enhance?Chemosensitivity?in?Resistant?Cancer?Cells)路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜繁瑣，總收率低。以制備式D化合物(n＝4)為例，7步總收率僅為9.7％，合成路線如下述路線圖所示：

因此，亟需尋求更佳的合成路線及新的中間體化合物。

如式B所示的化合物為現(xiàn)有化合物，其現(xiàn)有的制備方法主要有兩種：

方法一：現(xiàn)有文獻(xiàn)(Eine?nune?Synthese?des?Cosmosiins?und?des?Tilianins，Chem.Ber.100，1967，2783-2790；Synthesedes?Apigenin-4`-β-D-glucosids?unddes?phegopolins，Chem.Ber.101，1968，1630-1632)公開(kāi)了一種方法，合成路線如下所示：

其中，Bn為芐基，Bz為苯甲酰基。該方法合成路線冗長(zhǎng)，總收率低，且操作復(fù)雜，涉及到黃酮酚羥基上酰基的轉(zhuǎn)酰化反應(yīng)，條件不易控制，起始原料的制備也比較復(fù)雜。

方法二：現(xiàn)有文獻(xiàn)(Total?Synthesis?of(-)-Episilvestrol?and(-)-SilvestrolAngew，Chem.Int.Ed.2007，46，7835-7838)報(bào)道了另一種較簡(jiǎn)潔的制備方法，合成路線如下所示：

其中，Bn為芐基。該方法收率低(兩步58％)，起始原料1較昂貴，試劑污染大，難以重結(jié)晶，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，且在由化合物2制備式B化合物的反應(yīng)中會(huì)引入碘素。而碘素在后處理中難以除去，這將影響后續(xù)制備的終產(chǎn)品的純度。若終產(chǎn)品為藥物活性化合物，則會(huì)造成其臨床應(yīng)用中的毒副作用。

因此，需要尋求一種更好的制備如式B所示的化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的制備如式B所示的化合物的合成方法路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜繁瑣，總收率低，或者污染大，原料不易得，制備過(guò)程中引入難以去除，且在臨床應(yīng)用中會(huì)造成毒副作用的碘素的缺陷，而提供一種新的制備如式B所示的化合物的制備方法。

本發(fā)明的方法為：將如式E所示化合物溶于非質(zhì)子性溶劑中，將該溶液滴加至醇鈉的醇溶液中進(jìn)行反應(yīng)，即可制得如式B所示的化合物。

其中，R為-CO(CH₂)_n’CH₃或苯甲酰基；n’＝0～6。

其中，所述的醇鈉的醇溶液較佳的為甲醇鈉的甲醇溶液，或者乙醇鈉的乙醇溶液，更佳的為甲醇鈉的甲醇溶液。所述的醇鈉的醇溶液的濃度較佳的為1～4mol/L，更佳的為2mol/L。所述的醇鈉的醇溶液的用量較佳的為40～100ml/g式E化合物，更佳的為60～70ml/1g式E化合物。所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑較佳的選自二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的一種或多種，更佳的為二氯甲烷。所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑的用量較佳的為如式E所示的化合物可溶解量的5～10倍。所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10～40℃。反應(yīng)的時(shí)間可由TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止，一般為4～10小時(shí)。

在本發(fā)明的研發(fā)過(guò)程中，進(jìn)行由式E化合物制備式B化合物的反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)：采用常規(guī)的堿性條件進(jìn)行酯水解反應(yīng)難以同時(shí)脫去4`-酯基和5-酯基，而只得到單一的4`-酚羥基-5-酯基產(chǎn)物(化合物式G)。