[發明專利]一種西他列汀中間體的制備方法

有效

• 申請號: 200810036792.2
• 申請日: 2008-04-29
• 公開（公告）號: CN101570538A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: 傅志偉
• 申請（專利權）人: 上海博康精細化工有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙志遠

技術領域

本發明涉及藥物中間體，尤其是涉及一種西他列汀中間體的制備方法。

背景技術

西他列汀(Sitagliptin，結構式如下)是FDA批準上市的第1個二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，通過抑制該酶活性而相對提高天然發生腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，由此觸發胰腺提高胰島素生產并使肝臟停止葡萄糖生產、最終降低血糖濃度的臨床效果，用于治療2型糖尿病。臨床研究表明西他列汀是一個口服有效、市場前景良好的藥物，單用或與二甲雙胍、吡格列酮合用都有明顯的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反應少。

目前，關于西他列汀及其中間體的合成路線存在著成本高昂、操作繁瑣等缺點，無法大規模生產，限制了西他列汀的廣泛應用。

例如，在文獻WO2004085378A1、WO2005020920A2和WO2005097733A1中，最后一步需要用到手性催化試劑：1，5-環戊二烯氯化銠二聚體和銥與二茂鐵二膦(現在稱為Josiphos)配體絡合物，這兩個試劑都是極其昂貴的金屬催化劑，而且回收率以及再次使用的活性都有待商榷，生產成本高，不適合工業化生產；在文獻WO2004085661A2中，改為利用手性助劑((S)-苯基甘氨酰胺)引入氨基后，在氧化缽的催化下氫化，最后再脫去苯基甘氨酸得到最終產物，較上述合成路線成本稍有降低；而在文獻WO2004087650A2中，雖然摒棄了手性催化劑，但同時不得不需要用到低溫，最后一步又需要高壓氫化，條件較為苛刻，也不利于大規模生產。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種工藝合理、操作簡單、成本低廉的西他列汀中間體的制備方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

(1)在20～50℃下，將(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺和甲苯的混合液中，緩慢滴加二氯亞砜，加畢，在30～80℃攪拌1-5個小時，蒸餾，再加入甲苯；

(2)將7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氫-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪加入上述溶液中，在30～80℃攪拌1-5個小時，加入乙酸乙酯，冷卻到室溫，加入水和氫氧化鈉，分離，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸出溶劑，收集213～217℃的餾分；

(3)將上述餾分加入乙酸乙酯、乙腈和甲醇的混合溶劑中，加熱回流溶解，通入氯化氫氣體，至固體析出，停止加熱，繼續通氯化氫氣體，體系降溫，0～50℃下快速過濾，得到西他列汀中間體。

所述的步驟(1)的(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶1～2。

所述的步驟(1)的混合液中甲苯與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1000∶1～2。

所述的7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氫-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪與(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的摩爾比為0.5～1∶1。

所述的步驟(3)的混合溶劑中乙酸乙酯、乙腈和甲醇的體積比為80～100∶0～14∶0～6。

所述的乙酸乙酯、乙腈和甲醇的體積比優選90～95∶5～10∶1～3。

所述的步驟(3)的過濾溫度優選30～50℃。

本發明的合成路線如下所示：

與現有技術相比，本發明工藝合理，操作簡單、安全，原料易得、價廉，無需價格高昂的催化劑和危險的高壓氫化反應，在保證總體收率和產品質量的前提下，降低了生產成本、操作難度和環境污染，有利于西他列汀的工業化生產。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。

實施例1

一種西他列汀中間體的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)在25℃下，將(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有20滴N，N-二甲基甲酰胺的800ml甲苯溶液中，在1小時內緩慢滴加二氯亞砜(92.9ml，1.27mol)，加畢，在50℃攪拌1個小時，蒸餾到剩余大約500ml，再加入300ml甲苯；