[發明專利]2－甲氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 200810035300.8
• 申請日: 2008-03-28
• 公開（公告）號: CN101250193A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 吳雪松;岑均達;郭珩
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及2-烷氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法技術領域。

背景技術

血栓可使主要臟器發生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發各種機能障礙。目前用于臨床的抗血栓代表藥物為氯吡格雷、阿司匹林和阿西單抗。氯吡格雷的作用強度比阿司匹林強、副作用小，臨床用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合癥、預防冠狀動脈呢支架植入術后的支架內再狹窄和血栓性并發癥等。普拉格雷是與氯吡格雷類似的四氫噻吩并吡啶類化合物，臨床三期顯示出優于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成為一個良好的抗血栓藥物。

中國專利92111584公開了一種5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的合成方法，其合成路線如下：

該方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(式1化合物)和α-溴代鄰氟芐基環丙基酮(式2化合物)為原料，在堿性條件下反應得到5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(式3化合物)。

但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作為制備普拉格雷的重要原料，目前在市場上并沒有廉價的工業品可買。而且，在公開的現有技術美國專利US470510中，其合成方法是由4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應，得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，最后與甲酸反應得到目標產物。其反應條件非常苛刻，需要-40℃的低溫，同時正丁基鋰易燃易爆，會給大規模生產帶來危險。

本發明的發明人發現，通過已知化合物2-甲氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(其結構式如下式VIII)就能很方便的制備出普拉格雷，

但現有的制備2-甲氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的方法不適于大工業化生產，其是通過上述的化合物(3)來制備的，而化合物(3)的制備方法也是通過化合物(1)和化合物(2)反應得到的目標產物。因此需要研究出一種經濟、安全，適于大生產的制備2-甲氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的方法。

發明內容

本發明的目的就是提供一種新的2-烷氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，該方法克服了現有合成2-甲氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶技術的上述缺陷，非常適于工業大生產，且收率比現有的方法高。

本申請的發明人經過大量實驗，驚奇的發現，可直接利用現有的化合物，通過一步反應即可制備出2-烷氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，不僅反應穩定、收率高，而且反應條件溫和。其采取的具體技術方案如下所示：

2-烷氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，該方法是：將下式的化合物VI與化合物VII進行縮合反應

其中R代表烷基，X代表Br或Cl。R優選1～20個碳原子的烷基，特別優選1～3個碳原子的烷基。

上述式VI化合物和式VII化合物在堿性條件下反應得到式VIII化合物，所用的堿可以是三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等。在此縮合反應過程中，還可以加入催化劑，如碘化鈉或碘化鉀。

較佳的方案是：式VI化合物是通過如下步驟制備的

步驟一：式I化合物和式II化合物在堿性條件下反應

得到式III化合物，

步驟二：式III化合物鹵化得到式IV化合物，

步驟三：式IV化合物與醇鈉或醇鉀在催化劑條件下反應得到式V化合物，

步驟四：式V化合物脫芐基即得到目標化合物VI

其中X代表Br或Cl，R代表烷基，優選1～20個碳原子的烷基，特別優選1～3個碳原子的烷基。