[發(fā)明專利]一種鹽酸可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810034845.7
• 申請日: 2008-03-19
• 公開（公告）號: CN101536981A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設計）人: 陸偉根;王培全;陳亭亭;李軍;虞麗芳
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4168;A61P29/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦;朱水平

技術領域

本發(fā)明涉及一種鹽酸可樂定的緩釋制劑，特別涉及一種鹽酸可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術

鹽酸可樂定是20世紀60年代初合成的咪唑啉衍生物，為α₂-腎上腺素受體激動劑，作為中樞性降壓藥廣泛用于高血壓的臨床治療。因發(fā)現(xiàn)其有強效的鎮(zhèn)痛作用，目前在各種疼痛的治療中得到深入研究和廣泛應用。鹽酸可樂定的鎮(zhèn)痛作用是由α₂-腎上腺素受體介導，通過激活脊髓腎上腺素下行抑制系統(tǒng)而實現(xiàn)。鹽酸可樂定作為鎮(zhèn)痛劑以每天2μg/kg或以上劑量，通過硬膜外或鞘內(nèi)注射給藥，也可與阿片類鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用。鹽酸可樂定用于鎮(zhèn)痛，無呼吸抑制、惡心、嘔吐、和尿潴留等并發(fā)癥，副作用少，無成癮性，無致突變，無致癌，不產(chǎn)生耐藥性，有確切明顯的鎮(zhèn)痛效果。與阿片類聯(lián)合給藥，鎮(zhèn)痛起效時間短，延長阿片類的鎮(zhèn)痛有效時間，減少阿片類藥物的用量，可減少阿片類藥的不良反應的發(fā)生。在臨床研究中，單劑量硬膜外給藥能夠減輕術后疼痛，剖腹產(chǎn)術后的鎮(zhèn)痛，頑固性癌癥疼痛以及慢性非癌癥疼痛。該藥現(xiàn)有片劑、透皮貼劑、水凝膠劑和注射劑等。由于鹽酸可樂定生物半衰期短，臨床應用需多次給藥，患者的順應性差，且鎮(zhèn)痛作用時間短而影響療效，尤其是注射給藥可能會帶來注射部位的感染等，因此開發(fā)其緩釋制劑是臨床急需的。

作為基于脂質(zhì)體的緩釋藥物傳遞系統(tǒng)，多囊脂質(zhì)體被開發(fā)用于局部、區(qū)域和系統(tǒng)藥物傳遞。多囊脂質(zhì)體還被稱為多泡脂質(zhì)體或多室脂質(zhì)體。許多水溶性藥物可包封于多囊脂質(zhì)體中，通過動物鞘內(nèi)、皮下、腹腔和硬膜外給藥，人體腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、硬膜外給藥都顯示出了緩釋作用。多囊脂質(zhì)體是含有多個非同心腔室的脂質(zhì)體顆粒，形狀類似于脂質(zhì)體顆粒，這種顆粒的結構區(qū)別于含有多個同心腔室的多室脂質(zhì)體，又區(qū)別于只含有單個內(nèi)水相腔室的單室脂質(zhì)體。Kim.S等人于1983年最先發(fā)現(xiàn)并研究了多囊脂質(zhì)體。他們通過復乳溶劑蒸發(fā)法，以磷脂、膽固醇和中性脂質(zhì)為成膜材料，以氯仿和乙醚為有機溶劑，成功制備了多囊脂質(zhì)體。在制備過程中，首先將藥物溶液和脂質(zhì)相在機械作用力下形成油包水型乳液，再將此乳液與外水相混合制得復乳，然后氮氣吹干除去有機溶劑而制得多囊脂質(zhì)體混懸液。多囊脂質(zhì)體的平均粒徑在5～50μm之間。通過復乳溶劑蒸發(fā)法制得的多囊脂質(zhì)體具有高包封率、高載藥量、高穩(wěn)定性、低滲漏、緩釋作用等特點。另外，通過調(diào)節(jié)制備過程中的處方比例和工藝參數(shù)，可以很好的控制藥物的釋放速率，達到良好的治療目的。

然而，由于不同的藥物具有不同的理化性質(zhì)和作用機理，多囊脂質(zhì)體的處方和制備工藝并不適用于所有的藥物。對于鹽酸可樂定這個特定的藥物來說，必須針對其臨床應用的要求采取特定的處方和制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明要解決的問題就是提供一種鹽酸可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術方案是：一種鹽酸可樂定多囊脂質(zhì)體，其包括下列重量份的各組分：活性成分鹽酸可樂定1份、脂質(zhì)成分1～10份、酸調(diào)節(jié)劑0.1～3.5份、滲透壓調(diào)節(jié)劑10～50份和賴氨酸1.0～6.0份，其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比為1∶0.5～1∶2的中性磷脂和膽固醇，以及在脂質(zhì)成分中占摩爾百分比為1％～2％的中性脂質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明，所述的酸調(diào)節(jié)劑同常規(guī)的多囊脂質(zhì)體一樣，可為各種礦物質(zhì)酸或有機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸等，或檸檬酸、葡萄糖醛酸等。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，鹽酸可樂定的多囊脂質(zhì)體的酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸和鹽酸有較佳的效果，特別是檸檬酸可大大提高本發(fā)明鹽酸可樂定的多囊脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包裝率，是最適合本發(fā)明的酸度調(diào)節(jié)劑。

根據(jù)本發(fā)明，所述中性磷脂及膽固醇為成膜材料。膽固醇為膜穩(wěn)定劑，可通過改變中性磷脂相轉變溫度調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜層的流動性，從而改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和體內(nèi)體外的釋放速率。膽固醇的用量對多囊脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和釋放行為都有顯著的影響，研究表明，中性磷脂與膽固醇的摩爾比為1∶0.5～1∶2之間時形成的多囊脂質(zhì)體最穩(wěn)定且有良好的體內(nèi)體外釋放行為。

本發(fā)明所述中性磷脂是指處于其等電點時靜電荷為零的磷脂，可選自卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、鞘磷脂、氫化大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺等天然或合成磷脂中的一種或幾種。優(yōu)選的，可選自卵磷脂、二油酰磷脂酰膽堿和二油酰磷脂酰乙醇胺。