[發(fā)明專利]N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺鹵酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810034808.6
• 申請日: 2008-03-18
• 公開（公告）號: CN101538222A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙建宏;馬維勇
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C231/12
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所
• 代理人: 徐雁漪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明提 供一種N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺鹵酸鹽的制備 方法。

背景技術(shù)

吡喹酮為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對人體5種主要血 吸蟲病(曼氏、埃及、日本、湄公及問插血吸蟲)病都非常有效。此外，它 對肺吸蟲、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、絳蟲等也有 殺滅作用。其作用特點是療效高、劑量小、療程短、代謝快、毒性小和口 服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項重大突破，現(xiàn)在它已成為 治療多種寄生蟲病的首選藥物。

N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺鹽酸鹽是制備吡 喹酮的重要中間體。對其的合成，現(xiàn)有技術(shù)中一般采用的方法為，將N-(2- 苯基)乙基-2-氯乙酰胺與2.2倍摩爾量的氨基乙醛縮二甲醚先在甲苯中回 流2小時，過濾后蒸干甲苯，殘留物再在二氯甲烷中通干燥的氯化氫氣體 成鹽而得。該方法收率較低(67％)，原料氨基乙醛縮二甲醚的耗量大， 生產(chǎn)成本高，而且得到的產(chǎn)物不穩(wěn)定，極易吸水。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種高收率、低成本和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的制備 N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺鹵酸鹽的方法。

本發(fā)明提供的合成路線為：

在本反應(yīng)中，原料氨基乙醛縮二甲醚和N-(2-苯基)乙基-2-氯乙酰胺之 間主要以雙分子親核取代機制(S_N2)進(jìn)行反應(yīng)，具體反應(yīng)機理如下：

就該反應(yīng)而言，在反應(yīng)速度控制階段(形成過渡狀態(tài))沒有陰離子出 現(xiàn)，因此反應(yīng)易在非質(zhì)子性溶劑(如甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二甲 基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA) 等)中進(jìn)行。質(zhì)子性溶劑(如水、醇、甲酸等)易和原料氨基乙醛縮二甲 醚中的氨基(-NH₂)通過氫鍵相互結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化效應(yīng)，降低了-NH₂的親核能力，降低了其與N-(2-苯基)乙基-2-氯乙酰胺之間的S_N2反應(yīng)速度； 而非質(zhì)子溶劑對-NH₂無溶劑化作用，因此可使-NH₂處于自由狀態(tài)，有利 于親核反應(yīng)的進(jìn)行。

在反應(yīng)中還生成一分子的氯化氫，現(xiàn)有技術(shù)中一般采用將氨基乙醛縮 二甲醚的用量增加2-2.2倍，使其在作為親核試劑參與S_N2反應(yīng)的同時， 又充當(dāng)了附酸劑以吸附反應(yīng)中生成的氯化氫，促進(jìn)平衡向右移動，提高反 應(yīng)收率。但大量消耗工業(yè)價格很高的氨基乙醛縮二甲醚導(dǎo)致生產(chǎn)成本居高 不下，而且通過這種方法制得的產(chǎn)品成鹽極易吸潮，穩(wěn)定性很差。

在本發(fā)明制備方法中，采用堿替代氨基乙醛縮二甲醚來吸附反應(yīng)中生 成的氯化氫，使得氨基乙醛縮二甲醚的用量大大下降，僅為現(xiàn)有技術(shù)用量 的0.45倍，使得生產(chǎn)成本大為下降。

由于大多數(shù)堿在反應(yīng)溶劑中溶解度較小，反應(yīng)中生成的氯化氫被吸附 掉的速度緩慢，反應(yīng)平衡移動緩慢，并最終導(dǎo)致反應(yīng)進(jìn)程緩慢。為此，在 本發(fā)明的工藝中采用了相轉(zhuǎn)移催化方法，用相轉(zhuǎn)移催化劑將堿有效地轉(zhuǎn)入 反應(yīng)溶劑，增加了反應(yīng)溶劑中堿的濃度從而加快了吸附氯化氫的速度，提 高了反應(yīng)速率，使得反應(yīng)時間縮短到10小時左右。該相轉(zhuǎn)移催化劑可以 包括：季銨鹽類，例如下列物質(zhì)中的一種或任多種：十六烷基三甲基氯化 銨、十六烷基三甲基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四甲基氯化 銨、四甲基溴化銨等；聚乙二醇類，例如，下列物質(zhì)中的一種或任多種： 聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000等。

優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法，可在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿可以吸附掉 反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫，促進(jìn)反應(yīng)平衡向右移動，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，同時 堿的存在大大降低了原料氨基乙醛縮二甲醚的消耗量。具體而言，所述堿 可以包括，有機堿類，例如下列物質(zhì)中的一種或任多種：三乙胺，N，N- 二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶等；無機堿類，例如下列物質(zhì)中的一 種或任多種：氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫 鈉等。