[發(fā)明專利]一類磷酸吡哆醛中間體及其制備方法和應用,以及由其制備磷酸吡哆醛的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810034362.7
• 申請日: 2008-03-07
• 公開（公告）號: CN101525331A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發(fā)明（設計）人: 卞紅平;周后元
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07F9/6558;C07F9/58
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類中間體化合物及其制備方法和應用，具體的涉及一類磷 酸吡哆醛中間體及其制備方法和應用，以及由其制備磷酸吡哆醛的方法。

背景技術(shù)

磷酸吡哆醛是維生素B₆的一種衍生物，是維生素B₆參與蛋白質(zhì)、脂肪和碳 水化合物的多種代謝反應的一種活性形式。磷酸吡哆醛是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨 酶及脫羧酶的輔酶，能促進谷氨酸脫羧，增進γ-氨基丁酸的生成。γ-氨基丁酸是 一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。所有氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的輔酶均是磷酸吡哆醛。通過轉(zhuǎn)氨作 用，將氨基酸、碳水化合物和脂肪代謝聯(lián)系起來；通過脫羧作用，可生成多種 生物活性物質(zhì)，如組胺、血清素、γ-氨基丁酸(GABA)、乙醇胺、羥基酪胺、牛 磺酸。磷酸吡哆醛還參與造血，它是δ-氨基γ-酮戊酸(ALA)合成酶的輔酶。 而ALA合成酶是血紅素合成的限速酶。磷酸吡哆醛還作為糖原磷酸化酶的重要 組成部分，參與糖原分解為1-磷酸葡萄糖的過程。此外，磷酸吡哆醛還參與脂 肪代謝，促進白細胞生長等。

???????????????????????????磷酸吡哆醛

自從發(fā)現(xiàn)磷酸吡哆醛是轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶之后，引起了許多學者的重 視。目前，關(guān)于磷酸吡哆醛的合成方法已有很多報道。

Peterson等[Peterson?EA，Sober?HA.Preparation?of?crystalline?phosphorylated derivatives?of?vitamin?B6[J].J.Am.Chem.Soc.，1954；76：169～175]以吡哆胺為原 料，用磷酸和五氧化二磷混合磷酸化制成磷酸吡哆胺之后，再行氧化成磷酸吡 哆醛。但磷酸化后的產(chǎn)物很難通過簡單重結(jié)晶等方法純化，一般需要通過離子 交換樹脂，所以先引入磷酸酯基團，隨后的各步反應都會遇到純化問題。另外， 5’-磷酸吡哆醛相比于吡哆醛穩(wěn)定性要差得多，氧化反應收率低，僅為60％左右， 且雜質(zhì)多。因此，這種方法在工業(yè)化方面有很大的難度和缺陷。

內(nèi)藤武雄等[內(nèi)藤武雄，上野勝次郎，三木藤作等；吡哆醇的制備方法[P]. JP45-36301，1970.p.5.]以2-烷氧基-2，5-二氫呋喃作為親二烯體，試圖通過 Diels-Alder反應一步制得到吡哆醛，從而避免選擇性醛基保護和還原反應。但 是該Diels-Alder反應的區(qū)域選擇性差，且得到的產(chǎn)物4-醛基吡啶衍生物和5-醛 基吡啶衍生物的比例僅為3∶4。因此該方法無工業(yè)化應用價值。

Schorr等[Schorre?G.Process?for?the?production?of?pyridoxal-5-orthophosphoric acid?ester.US?3124587，1964.p.3.]研究用麻黃堿等N-單烷基取代的β-氨基乙醇 類化合物與吡哆醛形成噁唑烷環(huán)結(jié)構(gòu)保護醛基。但該法所需的N-單烷基取代的 β-氨基乙醇類化合物不是易得的化學試劑，尤其麻黃堿是受管制的產(chǎn)品，使用 不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的合成磷酸吡哆醛的方法步驟 繁雜、原料來源困難和難以應用于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，而提供一種可簡便、高 效、條件溫和的制備磷酸吡哆醛的中間體及其制備方法，以及其在合成磷酸吡 哆醛中的應用和由其合成磷酸吡哆醛的方法。本發(fā)明的方法具有較高的工業(yè)應 用價值。

本發(fā)明的磷酸吡哆醛中間體如式I所示：

???????????????????????????????式I

其中，R₁和R₂為相同或不同的烷基，較佳的為C₁～C₅的烷基，更佳的為-CH₃、 -CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。

本發(fā)明還涉及如式I所示的磷酸吡哆醛中間體的合成方法，其包括如下步 驟：在非極性溶劑中，將如式II所示的吡哆醛和如式III所示的N，N’-二取代丙二 胺進行縮合反應，即可；