[發(fā)明專利]高立體選擇性制備3α或7α－甲基甾體化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810034354.2
• 申請日: 2008-03-07
• 公開（公告）號: CN101314611A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯杰;李純;仇文衛(wèi);楊帆;馬皎;羅萬榮
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J75/00
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 程宗德;石昭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高立體選擇性制備3或7-甲基甾體化合物的方法，屬有機(jī)化合物制備的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

甾體化合物的3-位或7-位引入甲基，尤其是立體選擇性地引入3或7-甲基，得到的系列化合物具有重要的生理活性。例如，19-去甲雄甾-5(10)-烯-7-甲基-17-乙炔基-17-羥基-3-酮(俗名替勃龍)用于抗腫瘤、治療心血管疾病以及骨質(zhì)疏松癥等；7-甲基睪酮可作為避孕藥；19-去甲雄甾-4-烯-7-甲基-17-甲基-17-羥基-3-酮能有效抑制排卵。關(guān)于甾體骨架上立體選擇性地引入7-甲基的方法鮮見報(bào)道。Grunwell?J.F.和Ni?Y.等人報(bào)道了CuCl催化下甲基格氏試劑對雄甾-4，6-二烯-3-酮進(jìn)行加成，得到了7-位甲基化產(chǎn)物(GrunwellJ.F.，Steroids，1976，27，759；Ni?Y.，Chin.Acta?Pharm.Sinica，1987，22，495)，然而，利用該方法引入甲基的反應(yīng)，收率僅為20％，且產(chǎn)物中主要為7-甲基異構(gòu)體。2003年，Zheng?Y.H.報(bào)道了7-酮基雄甾-5-烯與甲基格氏試劑在-40℃的反應(yīng)，然后以三乙基硅烷/三氟化硼-乙醚還原羥基制備了雄甾-5-烯-7-甲基-3，17-二醇類化合物，但引入7-甲基的兩步反應(yīng)總收率也僅為40％左右，產(chǎn)物是以7-甲基異構(gòu)體為主的混合物，較難分離(Zheng?Y.H.，J.Org.Chem.，2003，68，1603)。而對于3-甲基甾體化合物的制備更是鮮見報(bào)道，僅見1960年P(guān)elc?B.以4-烯-3-酮類甾體化合物與甲基格氏試劑MeMgBr的加成，然后利用AcOH/Ac₂O脫水生成3-位混合立體異構(gòu)體3-甲基-3，5-二烯甾體化合物(Patent?No.CS96125；Collection?of?CzechoslovakChemival?Communications，1960，25，1624)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是推出一種高立體選擇性制備3或7-甲基甾體化合物的方法。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決這一技術(shù)問題：以共軛甾體烯酮為原料，在CuCl催化下，經(jīng)與三甲基鋁加成，水解，柱層析純化，制得3或7-甲基甾體化合物。

現(xiàn)詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。一種高立體選擇性制備3或7-甲基甾體化合物的方法，其特征在于，制備步驟：將56.8～62.8份重量的共軛甾體烯酮與0.6～1.2份重量的CuCl溶解于500～1000份重量的四氫呋喃中，升溫至50℃，加入8份重量的三甲基鋁，攪拌反應(yīng)4～8小時(shí)，向反應(yīng)體系中加入50份重量的水，攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸干，柱層析純化，得42～42.9份重量的3或7-甲基甾體化合物，收率65～70％。

與背景技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是能高立體選擇性制備3或7-甲基甾體化合物。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1以共軛甾體烯酮之一雄甾-3，5-二烯-7，17-二酮為原料，制備3-甲基-5-雄烯-7，17-二酮的方法。

將56.8g雄甾-3，5-二烯-7，17-二酮與0.6g?CuCl溶解于500g四氫呋喃中，升溫至50℃，加入8g三甲基鋁，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，向反應(yīng)體系中加入50g水，攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸干，柱層析純化，得42g產(chǎn)物3-甲基-5-雄烯-7，17-二酮，收率70％。

實(shí)施例2以共軛甾體烯酮之一19-去甲雄甾-4，6-二烯-17-乙酰氧基-3-酮為原料，制備19-去甲雄甾-4-烯-7-甲基-17-羥基-3-酮的方法。

將62.8g?19-去甲雄甾-4，6-二烯-17-乙酰氧基-3-酮與1.0g?CuCl溶解于800g四氫呋喃中，升溫至50℃，加入8g三甲基鋁，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，向反應(yīng)體系中加入50g水，攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸干，柱層析純化，得42.9g產(chǎn)物19-去甲雄甾-4-烯-7-甲基-17-乙酰氧基-3-酮，收率65％。

實(shí)施例3以共軛甾體烯酮之一雄甾-4，6-二烯-3，11，17-三酮為原料，制備雄甾-4-烯-7-甲基-3，11，17-三酮的方法。

將59.6g雄甾-4，6-二烯-3，11，17-三酮與1.2g?CuCl溶解于1000g四氫呋喃中，升溫至50℃，加入8g三甲基鋁，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，向反應(yīng)體系中加入50g水，攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸干，柱層析純化，得42.7g產(chǎn)物雄甾-4-烯-7-甲基-3，11，17-三酮，收率68％。

本發(fā)明所述的方法特別適用于高立體選擇性制備具有抗腫瘤和治療心血管等疾病的3或7-甲基甾體類化合物。