[發明專利]6－甲氧基－1，2，3，9－四氫－4H－咔唑－4－酮的制備方法

無效

• 申請號: 200810034153.2
• 申請日: 2008-02-29
• 公開（公告）號: CN101235012A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 仇綴百;盛韋;鄭優麗;張奇虹
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及6-甲氧基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(I)的制備方法。

背景技術

6-甲氧基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(I)是制備止吐藥昂丹司瓊衍生物的關鍵中間體，并且也是制備咔唑類中樞鎮靜劑和5-羥色胺受體拮抗劑的關鍵中間體(WO0117963，US3634420，US4725615)。

現有技術公開了以4-甲氧基苯肼鹽酸鹽和1，3-環己二酮為原料，經Fischer吲哚環合反應制得上述式(I)化合物的主要合成方法。所述Fischer吲哚環合反應可以是在乙醇中回流后不經分離直接加入濃鹽酸回流反應可制得式(I)化合物(Chem?Pharm?Bull，1983，31(8)：2652-2661)，收率33％，制得的式(I)化合物純度低(紫色結晶)。美國專利US4725615報道該Fischer吲哚環合反應可以直接在醇水混合溶液中進行，但其收率也僅為39％。國際公布WO0117963也公開了該Fischer吲哚環合反應可在甲苯中回流進行，反應結束后濃縮溶劑，所得殘留物物在二氯甲烷-甲醇中研磨即可得到式(I)化合物，收率可達65％，但是該方法所用的溶劑，如甲苯，毒性較大，且采用工業品原料時，在二氯甲烷-甲醇中研磨得到式(I)化合物純度低，且所用的研磨純化方法不易控制，無法達到預期收率。

美國專利US3634420公開了另一種合成式(I)化合物的方法：以(三氟甲基)環己基-2，5-二烯-1，4-二酮和3-氨基環己基-2-烯酮為原料，經縮合、環化、脫羧、氧甲基化得到式(I)化合物，該方法路線長且收率低。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術合成6-甲氧基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(I)的方法所存在的缺陷，提供一種操作簡便、產品易于純化、適于工業化生產的方法。

本發明提供了一種通過下述反應式1制備6-甲氧基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(I)的方法，包括3-[2-(4-甲氧基苯基)腙]環己基-1-烯醇(II)或其鹽酸鹽(III)在二苯醚溶劑里發生Fischer吲哚環合反應，

其中，所述式II化合物或式III化合物與所述二苯醚溶劑的質量/體積比為1∶15～1∶25，優選質量/體積比為1∶18～1∶20；所述反應溫度為120～200℃，優選反應溫度為135～185℃。

本發明方法所采用原料均為工業品。

本發明方法中所述式III化合物采用4-甲氧基苯肼鹽酸鹽(IV)和1，3-環己二酮(V)為原料，在酸催化下發生縮合反應制得，所述反應溫度為-20～40℃，其中所述酸可以是無機質子酸、有機質子酸或其混合酸，優選硫酸、鹽酸、醋酸、或其混合酸，更優選為醋酸；所述反應溫度為-10～30℃，優選0～15℃，更優選為5～10℃。

通常，上述制備過程在有機溶劑、水或者其混合溶劑中進行，合適的有機溶劑為易與水混溶的有機溶劑如乙腈、丙酮或者醇，優選為乙腈。

在本發明中，所述式II化合物可由III化合物經合適的堿處理得到，合適的堿包括氨水、有機胺、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽或者其混合堿，優選為氨水、三乙胺、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或者KHCO₃。

通常，上述堿處理過程可以在冷卻、常溫或者加熱條件下進行，反應溫度的選擇以及堿的用量對堿處理有一定影響，這些都是在本領域技術人員知識范疇之內。在本發明中，堿處理溫度為-20℃～60℃，優選-10℃～20℃；所用堿的量可以通過測量反應液的pH確定，本領域技術人員通過本領域常規的技術手段能容易地確定堿處理的最優反應溫度和合適的堿用量。

上述各反應的反應時間均無特別的限定，可以通過本領域常規的技術手段容易地確定，如本領域技術人員采用薄層層析方法就能簡單、快速的監控反應終點。

本發明提供的式I化合物的制備方法，突出的優點是合成收率高。另一個顯著的優點是本方法所采用的Fischer吲哚環合反應條件簡便可控，而且無論采用3-[2-(4-甲氧基苯基)腙]環己基-1-烯醇(II)還是其鹽酸鹽(III)為原料，該反應均可順利進行，使其操作更加靈活。