[發(fā)明專利]2’－(2,6－二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810033301.9
• 申請日: 2008-01-31
• 公開（公告）號: CN101220057A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅磊;鄒燕;彭英丹;陳堯;張健存
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備方法，具體涉及一種2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

無環(huán)核苷酸類化合物是具有廣泛生理活性的一類成分，近年來一些無環(huán)核苷酸化合物被成功開發(fā)為具有良好臨床效果的藥物，如西多福韋、阿德福韋和泰諾福韋等。2002年9月，阿德福韋酯被FDA批準(zhǔn)在美國上市，用于慢性乙型肝炎的治療。阿德福韋(PMEA)作為阿德福韋酯的體內(nèi)代謝物，不僅能有效抑制乙肝病毒(HBV)，還對簡單皰疹病毒(HSV)、帶狀皰疹病毒(VZV)、細(xì)胞巨化病毒(CMV)、EB病毒、人皰疹病毒(HHV)等DNA病毒有很好的抑制作用，對人、猿和貓科艾滋病毒等RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒亦有抑制作用。

Erik?De?Clercq和Antonin?Holy等人在研究中發(fā)現(xiàn)阿德福韋的類似物---2’-(2，6-二氨基嘌呤-9-)乙氧甲膦酸(PMEDAP)的抗病毒譜更為廣泛，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、各種皰疹病毒、乙肝病毒等，且抗病毒活性多數(shù)強(qiáng)于PMEA；此外，PMEDAP具有顯著的細(xì)胞毒性，在抗腫瘤方面亦有良好的開發(fā)前景。

經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，至今國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的PMEDAP衍生物的研究局限于嘌呤環(huán)2位和6位修飾的衍生物【專利號WO09904774】和不同的膦酸酯前藥【專利號EP481214】，均未涉及2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物的合成及生物活性研究。基于上述原因，2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物具有潛在的開發(fā)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物及其制備方法。本發(fā)明關(guān)鍵步驟以嘌呤環(huán)8位的溴代化合物作為反應(yīng)中間體，溴被羥基、巰基、環(huán)丙氨基等基團(tuán)所取代后，可得到一系列衍生物。此方法合成路線短，操作簡便，收率高，且同樣適用于嘌呤環(huán)2、6位氨基上的氫被甲基、乙基、環(huán)丙基等取代的化合物。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明涉及的2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物，為以下結(jié)構(gòu)化合物的一種：

R1＝NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂，NHC₂H₅，N(C₂H₅)₂，CH₃NC₂H₅，

R2＝NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂，NHC₂H₅，N(C₂H₅)₂，CH₃NC₂H₅，

R3＝OH，OCH₃，OC₂H₅，SH，SCH₃，SC₂H₅，NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂，

NHC₂H₅，N(C₂H₅)₂，CH₃NC₂H₅，

X＝O，S，NH

上述化學(xué)結(jié)構(gòu)中，I為(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-9-)乙氧甲膦酸的衍生物，II為(2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤-8-)乙氧甲膦酸的衍生物；其中取代基R1與R2相同或者不同；X為O或S或NH中的任一種。

本發(fā)明涉及的上述2’-(2，6-二(取代)氨基嘌呤)乙氧甲膦酸的8位取代衍生物制備方法，具體包括如下步驟：

①以2-氯乙醇、多聚甲醛為原料，在氯化氫氣體作用下，合成2-氯甲氧基氯乙烷，再與亞磷酸三酯合成側(cè)鏈2-氯乙氧甲膦酸二酯；

②制備2，6-二(取代)氨基嘌呤或2，6-二(取代)氨基-8-取代嘌呤；