[發明專利](3aS,6aR)－1,3－取代芐基－四氫－1H－噻吩并[3,4－d]咪唑衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 200810032505.0
• 申請日: 2008-01-10
• 公開（公告）號: CN101215293A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發明（設計）人: 陳芬兒;戴惠芳;黃建;盛浩
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬有機化學技術領域，是如式I所示的(3aS，6aR)-1，3-取代芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-衍生物制備方法。

式中R₁為氫，C₁～C₆烷基，苯基，對甲苯基，對甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，對氯苯基，Ar為苯基，對甲苯基，對甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，對氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；R₂為C₁～C₆烷基，苯基、取代芳基；n＝1～4。

背景技術

已知如式I所示的(3aS，6aR)-1，3-取代芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物是合成(+)-生物素((+)-Biotin，維生素H，輔酶R)的關鍵中間體。日本特許公報平3-45077披露了將化合物II與由溴代-5-三苯磷戊酸所形成Wittig試劑進行Wittig反應一步接入五碳側鏈，再經還原制備I的工藝，但此法需用色譜分離純化，且三苯磷價格較貴，回收不便。德國專利2058234公開了用1，4-二鹵代鎂丁烷與化合物II進行雙Grignard反應和隨后用二氧化碳羧化一鍋引入羧丁基側鏈，再經脫水、還原兩步制備I的方法。此法主要缺點是使用無水乙醚，此溶劑易燃易爆且無法回收，成本偏高。中國專利(CN1445229)公開了化合物(II)與通過鎂屑和1，4-二鹵丁烷所形成的1，4-二鎂鹵代丁烷(雙Grignard試劑)在有機溶液中進行Grignard反應，繼后通入二氧化碳進行羧化反應制得I的方法，但此反應條件苛刻，副反應多。Shimizu?T等(Tetrahedron?Lett，2000，41，5099)報道了將化合物(II)與5-鋅碘戊酸乙酯經進而脫水、還原制備I的方法。此法5-鋅碘戊酸乙酯制備較困且使用了價貴的三苯基磷氯化鈀作催化劑。SeKi?M等(Tetrahedron?Lett，2004，45，1635)報道了鈀碳催化的Fukuyanma偶聯反應，但存在催化劑分離和回收操作不易，鈀易流失等特點。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術不足而提供一種方便的高收率，高純度的(3aS，6aR)-1，3-取代芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物制備新方法。

本發明將(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)(也稱硫內酯)與由鋅粉和鹵代羧酸酯所形成的鋅鹵試劑，在陰離子交換樹脂分散的納米鈀催化劑催化下進行Fukuyama偶聯反應，一次引入多碳側鏈，進而加水、過濾，制備將(3aS，6aR)-1，3-取代芳基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-衍生物(I)，收率＞85％。其合成路線如下：

式中R₁為氫，C₁～C₆烷基、苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、Ar為苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R₂為C₁～C₆烷基、苯基或取代芳基；n＝1～4。

在本發明的硫內酯與側鏈的偶聯中，選擇商品化的具有-NMe₃Cl，-NMe₂功能基的強堿性陰離子交換樹脂作為催化劑鈀的載體，粒度為50-180目，納米鈀的含量為0.08-0.3mmol/g。先將陰離子交換樹脂在甲醇中溶脹，再將鈀金屬絡合離子PdCl₄^2-交換于離子交換樹脂上，加入NaBH₄還原劑而制得金屬納米鈀顆粒。其結構如A所示，該催化劑具有很好的催化效果，反應條件溫和，操作簡便，催化劑可定量回收。