[發(fā)明專利](+)－生物素及其衍生物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810032502.7
• 申請日: 2008-01-10
• 公開（公告）號: CN101215291A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 陳芬兒;黃建;戴惠芳;熊非
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發(fā)明屬有機化學技術領域，具體涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。

背景技術

(+)-生物素(I，a＝4)，又名維生素H或輔酶R，屬于水溶性B族維生素，廣泛應用于醫(yī)藥、飼料、生物技術等行業(yè)。(+)-生物素的合成最早由美國專利2489235、2489238描述，采用雙芐生物素(II，a＝4，R為-CO₂H)在48％氫溴酸中回流脫芐得到(+)-生物素。后來的美國專利4877882、歐洲專利2732270、英國專利3740416等均描述了類似的脫芐方法制備(+)-生物素。但此法存在的缺點在于(+)-生物素的收率只有30～40％，有30％左右的產(chǎn)物為單芐生物素，另外30％左右的產(chǎn)物為開環(huán)產(chǎn)物(2S，3S，4S，-5-(3，4-二氨基-四氫噻吩-2-基)戊酸，這些副產(chǎn)物均需經(jīng)過繁瑣的再處理才能轉(zhuǎn)化為所需的(+)-生物素，從而造成操作繁瑣，成本高昂。美國專利4537973、日本專利45077和歐洲專利36030描述了以甲磺酸代替48％氫溴酸進行脫芐的方法，但此法反應條件要求高，副反應多，產(chǎn)物分離困難。中國專利02111173.1描述了在48％氫溴酸和有機溶劑的混合體系中回流完全脫芐、開環(huán)，再用雙光氣或三光氣關環(huán)得到(+)-生物素的方法，此法收率達90％左右，但存在雙光氣或三光氣用量大，反應時間長等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術不足而提供一種簡便的高收率，高純度的(+)-生物素及其衍生物(I)的工業(yè)化合成方法。

本發(fā)明將雙芐生物素及其衍生物II在酸(脫芐/開環(huán)試劑)作用下在有機溶劑中脫芐、開環(huán)，再在活性碳催化下在無機堿溶液和有機溶劑中關環(huán)，一鍋反應得(+)-生物素及其衍生物I，收率＞90％。其合成路線如下：

式中R為-CO₂H，-CO₂R¹，-CN，R¹為C₁～C₆烷基，C₃～C₆環(huán)烷基，C₂～C₆烯基，芳基或取代芳基，芐基或取代芐基。

本發(fā)明中，脫芐/開環(huán)所用試劑為各種強酸，如：氫溴酸，氫碘酸，鹽酸，高氯酸等，脫芐/開環(huán)反應所用的有機溶劑是各種芳香烴類，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或其中幾種的混和物，脫芐/開環(huán)反應中，化合物II與酸的物料比為1∶4～15(w/v)，反應溫度是120～150℃，反應時間是4～60h。

本發(fā)明中，關環(huán)過程中的環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或雙三氯甲酯碳酸酯(三光氣)，化合物II與環(huán)化試劑的摩爾比為1∶1.1～8。關環(huán)過程中所使用的催化劑為活性炭，化合物II與催化劑的摩爾比為1～2∶1。關環(huán)過程中所使用的無機堿溶液為5～30％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，所使用的有機溶劑是四氫呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯等。關環(huán)反應溫度為5～50℃，反應時間為3～12小時反應即可完成。

本發(fā)明反應條件溫和，操作簡便，總收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下述實施方式更好地說明本發(fā)明內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實施例。