[發(fā)明專利]無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810032465.X
• 申請(qǐng)日: 2008-01-10
• 公開（公告）號(hào): CN101220031A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅磊;陳堯;冉旭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D473/00
• 分類號(hào): C07D473/00;A61P31/12;A61P35/00;C07H19/16
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的衍生物及其制備方法，具體涉及一類新型無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

在過去的幾十年中，核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮了極其重要的作用。其中無(wú)環(huán)核苷類藥物特別是無(wú)環(huán)嘌呤核苷類藥物在抗腫瘤和抗病毒治療領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，如阿昔洛韋，泛昔洛韋等用于抗病毒治療。很多核苷分子結(jié)構(gòu)中引入氟原子和疊氮基后顯示出良好的抗病毒活性，如齊多夫定(AZT)、克拉夫定(L-FMAU)等。

經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Igor?A.Mikhailopulo等在《J.Med.Chem.》(《藥物化學(xué)雜志》)1991，34，2195-2202發(fā)表了“Synthesis?and?Antiviral?andCytostatic?Properties?of?3’-Deoxy-3’-fluoro-and?2’-Azido-3’-fluoro-2’，3’-dideoxy-D-ribofuranosides?of?Natural?Heterocyclic?Bases”(《3’-脫氧-3’-氟-和2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-D-核糖天然雜環(huán)堿基核苷的制備及抗病毒和細(xì)胞毒性質(zhì)》)。其制備方法為：首先合成帶有氟原子和疊氮基的糖環(huán)部分，然后與堿基縮合得到2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-嘌呤核苷衍生物，但未顯示出抗病毒活性。關(guān)于此類化合物的2’，3’-開環(huán)核苷衍生物的研究未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物及其制備方法，具有操作簡(jiǎn)便，收率穩(wěn)定的特點(diǎn)。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明涉及的無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物，具體是2’-疊氮基3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物和2’-氟-3’-疊氮基-2’，3’-二脫氧-2’，3’-無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中B為腺嘌呤和鳥嘌呤，或帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤等任一類嘌呤堿基；R1＝F或N3，R2＝F或N3，R1≠R2。

本發(fā)明涉及的無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物的制備方法，具體為：采用商品化的嘌呤核糖核苷為起始原料經(jīng)過羥基保護(hù)氧化還原、磺酰化活化、選擇性親核取代、二次親核取代并脫保護(hù)得到無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物。

本發(fā)明制備方法包括如下步驟：

①嘌呤核苷的選擇性保護(hù)，在核苷的5’-羥基保護(hù)引入選擇性伯羥基保護(hù)基；

所述選擇性伯羥基保護(hù)基，為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基中的一種。

②無(wú)環(huán)核苷的氧化還原，將①所得的5’-羥基保護(hù)的無(wú)環(huán)核苷用高碘酸鈉氧化開環(huán)，然后用硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的2’，3’-開環(huán)化合物；

③無(wú)環(huán)核苷的活化：2’，3’-開環(huán)的無(wú)環(huán)核苷與甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或氯化亞砜和咪唑反應(yīng)，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

④在極性有機(jī)溶劑中，親核試劑選擇性進(jìn)攻③中被活化核苷的3’位，在3’位引入氟原子或疊氮基；

所述極性有機(jī)溶劑，是指：二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)或乙腈。

所述親核試劑分別是含氟親核反應(yīng)物和含疊氮基親核反應(yīng)物，其中：含氟親核反應(yīng)物為氟化銀或氟化鉀，含氟親核反應(yīng)物與活化的2’，3’-開環(huán)核苷的摩爾比為1.2～1.6∶1，氟親核取代反應(yīng)溫度為60～80℃，取代反應(yīng)時(shí)間為5～7小時(shí)。含疊氮基親核反應(yīng)物為疊氮化鋰或疊氮化鈉，含疊氮基親核反應(yīng)物與活化的2’，3’-開環(huán)核苷的摩爾比為1～1.2∶1，疊氮基親核取代溫度為75～85℃，取代反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)。

⑤在極性有機(jī)溶劑中，親核試劑進(jìn)攻在④所得的選擇性單取代產(chǎn)物的2’位，得到2’，3’位帶有不同取代基的無(wú)環(huán)嘌呤核苷衍生物。

所述極性有機(jī)溶劑，是指：二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈。

所述親核試劑分別是含氟親核反應(yīng)物和含疊氮基親核反應(yīng)物，其中：含疊氮基親核反應(yīng)物為疊氮化鈉或疊氮化鋰，與底物的摩爾比為1.5～2∶1，親核取代溫度為80～90℃，親核取代反應(yīng)時(shí)間為3～5小時(shí)。所述含疊氮基親核反應(yīng)物與步驟④所得的選擇性單取代的產(chǎn)物摩爾比為1.5～2∶1。含氟親核反應(yīng)物為四丁基氟化銨、氟化銫或氟離子交換樹脂，與底物的摩爾比為2～3∶1，氟親核取代反應(yīng)溫度為75～85℃，氟親核取代反應(yīng)時(shí)間為8～12小時(shí)。