[發明專利]無環嘌呤核苷衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810032465.X
• 申請日: 2008-01-10
• 公開（公告）號: CN101220031A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 傅磊;陳堯;冉旭
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D473/00
• 分類號: C07D473/00;A61P31/12;A61P35/00;C07H19/16
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

1.一種無環嘌呤核苷衍生物，其特征在于，為2’-氟-3’-疊氮-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環嘌呤核苷衍生物2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環嘌呤核苷衍生物，其結構式為：

其中B為腺嘌呤、鳥嘌呤，或環上帶有取代基的腺嘌呤和鳥嘌呤堿基中任一種，R₁＝F或N₃，R₂＝F或N₃，R₁≠R₂。

2.一種如權利要求1所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

①嘌呤核苷的選擇性保護，在核苷的5’-羥基保護引入選擇性伯羥基保護基；

②無環核苷的氧化還原，將①所得的5’-羥基保護的無環核苷用高碘酸鈉氧化開環，然后用硼氫化鈉還原得到相應的2’，3’-開環化合物；

③無環核苷的活化：2’，3’-開環的無環核苷與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或氯化亞砜和咪唑反應，在2’，3’-位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

④在極性有機溶劑中親核試劑選擇性進攻③中被活化核苷的3’位，在3’位引入氟原子或疊氮基；

⑤在極性有機溶劑中親核試劑進攻在④所得的選擇性單取代產物的2’位，得到2’，3’-位帶有不同取代基的無環嘌呤核苷衍生物。

⑥在⑤中所得核苷類似物脫保護得到目標化合物，2’-氟-3’-疊氮基-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-2’，3’-開環嘌呤核苷化合物和2’-疊氮基-3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫-2’，3’-開環嘌呤核苷化合物。

3.根據權利要求2所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟①中，所述選擇性伯羥基保護基，為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基中的一種。

4.根據權利要求2所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟④中，所述親核試劑分別是含氟親核反應物和含疊氮基親核反應物，其中：含氟親核反應物與活化的2’，3’-開環核苷的摩爾比為1.2～1.6∶1，含疊氮基親核反應物與活化的2’，3’-開環核苷的摩爾比為1～1.2∶1。

5.根據權利要求4所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟④中，所述含氟親核反應物為氟化銀或氟化鉀，含疊氮基親核反應物為疊氮化鋰或疊氮化鈉。

6.根據權利要求4或5所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟④中，所述含氟親核反應物的氟親核取代反應溫度為60～80℃，取代反應時間為5～7小時，含疊氮基親核反應物的疊氮基親核取代溫度為75～85℃，取代反應時間為2～3小時。

7.根據權利要求2所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟⑤中，所述親核試劑分別是含氟親核反應物和含疊氮基親核反應物，其中：疊氮親核劑與底物的摩爾比為1.5～2∶1；含氟親核反應物與底物的摩爾比為2～3∶1。

8.根據權利要求2或7所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟⑤中，所述含疊氮基親核反應物的親核取代溫度為80～90℃，親核取代反應時間為3～5小時；含氟親核反應物的氟親核取代反應溫度為75～85℃，氟親核取代反應時間為8～12小時。

9.根據權利要求2或7所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟⑤中，所述含疊氮基親核反應物為疊氮化鈉或疊氮化鋰，含氟親核反應物為四丁基氟化銨、氟化銫或氟離子交換樹脂。

10.根據權利要求2所述的無環嘌呤核苷衍生物的制備方法，其特征是，步驟④、⑤中，所述極性有機溶劑，是指：二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈。