[發(fā)明專利]一種5－羥甲基噻唑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810031114.7
• 申請日: 2008-04-21
• 公開（公告）號: CN101260100A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張世喜;王新華;孫漢洲;蔣佑清;李才發(fā);雷良平;謝維躍;陳教授
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D333/16
• 分類號: C07D333/16
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司
• 代理人: 魏國先

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種HIV蛋白酶抑制劑的中間體5-羥甲基噻唑的合成方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

利托那韋(ritonavir，商品名Norvir)是一種HIV蛋白酶抑制劑，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美國亞培制藥公司研制。5-羥甲基噻唑是合成利托那韋的關(guān)鍵中間體。

國內(nèi)外文獻報道的5-羥甲基噻唑的合成方法有兩種，一種是將2-鹵代丙二醛化合物與硫代甲酰胺的反應，在水份低于5％的條件下得到5-甲酰基噻唑，然后用硼烷化合物還原后，先濃縮，殘余物加水和任意的堿金屬氫氧化物，然后用萃取劑萃取，再通過蒸發(fā)除去溶劑提取5-羥甲基噻唑。

另一種是將2-氯-5-氯甲基噻唑與甲酸鹽在一種季胺鹽相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應后，與強堿水溶液反應，得到2-氯-5-羥甲基噻唑中間體，然后在甲醇中經(jīng)高壓催化加氫得到產(chǎn)品。

上述兩種方法均存在操作不安全，原輔材料來源不方便、價格高，生產(chǎn)過程中控制煩瑣，副產(chǎn)物較多等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)上的不足，提供了一種產(chǎn)品質(zhì)量高、后處理簡單、成本低、利于環(huán)保、獨創(chuàng)先進工藝路線的5-羥甲基噻唑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：將2-氯-5-氯甲基噻唑與三水合醋酸鈉在乙醇中進行酯化反應，純化后，用鋅粉在乙醇中還原酯化產(chǎn)物，再用10％氫氧化鈉水解得到目標產(chǎn)物，經(jīng)濃縮、過濾、蒸餾得到成品；

其中，所述2-氯-5-氯甲基噻唑與三水合醋酸鈉在乙醇存在下，升溫78℃進行酯化反應，待反應完成后，冷卻至室溫，過濾，濃縮，經(jīng)乙酸乙酯萃取、濃縮后得到中間體1；所述各原料的重量份數(shù)配比如下：

2-氯-5-氯甲基噻唑???168份

無水乙醇????????????480-600份

三水合醋酸鈉????????200-265份

乙酸乙酯????????????150-260份

反應后的反應液的純化過程包括在濃縮乙醇后的產(chǎn)物中加入乙酸乙酯，過濾、濃縮得到中間體1；

所得到的中間體1中加入無水乙醇、鋅粉、部分冰醋酸后，加熱到回流，保持劇烈回流狀態(tài)下，滴加剩余的冰醋酸，待反應完成后，冷卻室溫，過濾，回收乙醇，然后用氨水調(diào)節(jié)pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取，然后濃縮乙酸乙酯得到中間體2；所述各原料的重量份數(shù)配比如下：

鋅粉????????170-230份

冰醋酸??????350-450份

氨水????????500-600份

乙酸乙酯????600-750份

所得到的中間體2中加入氫氧化鈉水溶液，升溫70℃水解，待反應完成后，用乙酸乙酯萃取，濃縮，經(jīng)減壓蒸餾得到成品。所述各原料的重量份數(shù)配比如下：

8-10％氫氧化鈉????400-500份

乙酸乙酯??????????700-880份

上述技術(shù)方案中，2-氯-5-氯甲基噻唑與三水合醋酸鈉在乙醇存在下，升溫78℃，保持微沸狀態(tài)，直至完成反應。

上述技術(shù)方案中，中間體1在無水乙醇中，先加入鋅粉，然后加入部分冰醋酸，加熱回流誘發(fā)反應后，在劇烈回流下，再滴加剩余的冰醋酸，直至反應完成。

本發(fā)明的5-羥甲基噻唑制備方法是獨創(chuàng)的先進工藝路線，科學合理，操作安全、簡單易行，化工原材料來源方便，成本低廉，所得產(chǎn)品含量高、雜質(zhì)少等優(yōu)點。

對采用本發(fā)明的制備方法制得的產(chǎn)品進行質(zhì)量研究試驗：

1、供試樣品：本公司試制，批號：20071001、20071002、20071003

2、對照樣品：國內(nèi)某廠產(chǎn)品，批號20070928A

3、實驗方法及項目

按照企業(yè)標準檢測(見附錄1)5-羥甲基噻唑項下的各項要求，對供試品(三批)及對照品一批進行全項檢驗。

各項試驗結(jié)果見附表：

項目???????????????????外觀??????????????含量(％)????水份????????含量譜圖

對照樣品(20070928A)????淡黃色透明液體????98.7????????0.38????????見圖1

20071001???????????????淺黃色透明液體????99.5????????0.25????????見圖2

20071002???????????????淺黃色透明液體????99.3????????0.30????????見圖3