[發明專利]左羥丙哌嗪的一種合成工藝

無效

• 申請號: 200810030802.1
• 申請日: 2008-03-13
• 公開（公告）號: CN101239952A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: 朱志宏;卜振軍
• 申請（專利權）人: 湖南九典制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04;A61P11/14
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• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及一種左羥丙哌嗪的合成工藝，特別涉及以苯基哌嗪為原料，在堿催化劑的作用下與(-)-3-氯-1.2-丙二醇反應制備左羥丙哌嗪的合成工藝。

背景技術

左羥丙哌嗪(Levodropropizine)為外周性鎮咳藥物，相對其它鎮咳藥，其中樞抑制副反應小，對心血管和呼吸系統不產生任何明顯作用，無藥物依賴性，耐受指數高，持效更久，具有良好的臨床應用前景。其化學名為：(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇，分子式C₁₃H₂₀N₂O₂。左羥丙哌嗪的鎮咳作用主要是通過對氣管、支氣管C-纖維外周選擇性抑制作用而發揮鎮咳作用，其作用部位在外周結后與感覺性神經肽相關的位點。

文獻報道，左羥丙哌嗪的合成工藝主要分為不對稱合成法和化學拆分法兩種。其中有報道指出左羥丙哌嗪的制備方法是以消旋羥丙哌嗪為起始原料，用L-(+)-酒石酸對消旋羥丙哌嗪進行拆分從而得到左羥丙哌嗪。但由該拆分方法得到的左羥丙哌嗪生產成本很高，并同時生成了大量無用的羥丙哌嗪右旋體，導致產品不易純化，故不適用于工業大生產。另據文獻報道，以(+)-3-氯-1.2-丙二醇和苯基哌嗪縮合直接制備左羥丙哌嗪，或以(-)-對甲苯磺酸甘油酯與苯基哌嗪縮合直接制備左羥丙哌嗪，或以(-)-對甲苯磺酸-1-甘油酯與苯基哌嗪縮合制得左羥丙哌嗪。然而上述三種不對稱合成法中的起始原料，即右旋或左旋光學體沒有市售或合成比較困難，因此更難于工業化。

發明內容

本發明的目的旨在提供一種左羥丙哌嗪的合成工藝，由該合成工藝所得的左羥丙哌嗪光學純度高、外觀色澤佳且非常適用于工業化大生產，從而解決了利用現有技術所存在的生產成本高、產品不易純化、初始原料難以獲得、工藝步驟過于復雜及產品難于工業化生產等問題。

本發明人根據上述文獻的合成方法調整思路，簡化合成工藝、降低生產成本制備得到左羥丙哌嗪。本發明合成方法包括縮合反應和重結晶。即以醇為介質，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與適宜的催化劑置于反應釜中加熱回流2～7小時；減壓蒸除醇，殘余物加適宜的有機溶劑加熱回流5～18分鐘，并趁熱濾除無機鹽，濾液冷卻析晶，過濾得粗品；并用適宜的有機溶劑重結晶，從而得到成品左旋羥丙哌嗪。

上述所述適宜的催化劑為堿催化劑，包括無機堿如氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；或有機堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或金屬醇鹽，如甲醇鈉或叔丁醇鉀等。所述適宜的有機溶劑包括甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或乙腈等。

本發明優選的合成工藝包括以下步驟：以無水乙醇為介質，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與適宜的弱堿催化劑置于反應釜中加熱回流3～5小時；

(2)、減壓蒸餾無水乙醇，殘余物加適宜的有機溶劑加熱回流8～14分鐘，并趁熱濾除無機鹽，濾液冷卻析晶，過濾，并用有機溶劑重結晶。

上述所述適宜的弱堿催化劑為無機堿如氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；所述適宜的有機溶劑包括丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或乙腈等。

本發明較優選的合成工藝包括以下步驟：以無水乙醇為介質，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與弱堿催化劑碳酸氫鈉置于反應釜中加熱回流3～5小時；減壓蒸餾無水乙醇，殘余物加有機溶劑丙酮加熱回流8～14分鐘，并趁熱濾除無機鹽，濾液冷卻析晶，過濾，并用有機溶劑丙酮重結晶。

上述合成工藝的步驟中苯基哌嗪與(-)-3-氯-1.2-丙二醇的摩爾比為1∶1～1∶4；苯基哌嗪與堿催化劑的摩爾比為1∶1～1∶4。

本發明工藝簡單，操作簡便，成本低，產品純度高甚至可達99.5％以上，易于工業化大生產。

具體實施方式

下面的實施例可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。

實施例1、

在一個500ml的反應瓶中，加入苯基哌嗪64.7g(0.4mol)，(-)-3-氯-1.2-丙二醇44.1g(0.4mol)，碳酸氫鈉33.6g(0.4mol)，無水乙醇170ml，加熱回流4.5小時，蒸除乙醇，殘余物加丙酮加熱溶解，回流13min，趁熱濾除無機鹽，濾液冷卻，析晶，過濾粗品，將粗品用丙酮重結晶，40℃真空干燥，得左旋羥丙哌嗪77.2g，純度為99.8％，收率69.0％。

實施例2、