[發(fā)明專利]他汀－雙瞵酸偶合物及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810030467.5
• 申請(qǐng)日: 2008-01-14
• 公開（公告）號(hào): CN101215297A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐廣宇;左高磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F9/572
• 分類號(hào): C07F9/572;A61K31/663;A61P19/10;A61P3/14
• 代理公司: 長(zhǎng)沙星耀專利事務(wù)所
• 代理人: 趙靜華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥及其它骨鈣代謝疾病的他汀-雙瞵酸偶合物及其制備方法和應(yīng)用。具體地說(shuō)是阿托法他汀或氟伐他汀-雙瞵酸酯或阿托法他汀或氟伐他汀-雙瞵酸鹽及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的骨代謝疾病，雙膦酸化合物因?yàn)槠洫?dú)特親骨性和良好的鰲和作用已經(jīng)成為治療這類疾病的有效藥物，但是該類化合物只能單方面抑制骨吸收，對(duì)骨形成沒有促進(jìn)作用。由于其良好的骨親和性，可以作為促進(jìn)骨形成藥物的載體，將促進(jìn)骨形成藥物輸送到作用靶點(diǎn)骨組織，同時(shí)本身也可以抑制骨吸收，從而達(dá)到雙重的療效。另根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，他汀類化合物可以有效促進(jìn)骨形成，02132146.9公開了他汀類抑制破骨細(xì)胞形成的用途。但是由于肝的“首過效應(yīng)”，大部分藥物會(huì)被分解，從膽汁排泄，在骨組織中含量很少。02127086.4公開了“制備他汀類過程中的內(nèi)酯化方法”。200480021382.0公開了用于制備阿托伐他汀的方法和中間化合物。200510069558.6公開了氟伐他汀合成中間體及其制備方法和用途。目前在已有技術(shù)中還沒有含他汀結(jié)構(gòu)的雙磷酸化合物的合成方法及應(yīng)用的報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好的親骨性的他汀-雙瞵酸偶合物及其合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明的他汀-雙瞵酸偶合物是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的酯或鹽：

式中R為乙基或Na或K；當(dāng)R為乙基時(shí)為酯，當(dāng)R為Na或K時(shí)為鹽，n為0或2；

化學(xué)反應(yīng)式如下：

式中R為乙基或K、Na；

n＝0或2

他汀-雙瞵酸偶合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將氟伐他汀內(nèi)酯或阿托伐他汀內(nèi)酯和雙膦酸酯按他汀內(nèi)酯∶雙膦酸酯＝1∶1-3混合，將以上二種化合物加入到重量比為1∶15-60的溶劑中，加熱至40℃-70℃，攪拌12h-48h，使充分溶解；

(2)選用乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1進(jìn)行柱層析，即得到他汀雙瞵酸酯偶聯(lián)化合物；

(3)按摩爾比為他汀雙瞵酸酯偶聯(lián)化合物∶2，4，6-三甲基吡啶∶三甲基溴硅烷＝1∶4-20∶4-20，在反應(yīng)溫度為-5℃-10℃條件下，加入溶劑二氯甲烷，其質(zhì)量比為反應(yīng)物∶溶劑＝1∶15-50，反應(yīng)40-48h，再加入溶劑甲苯按反應(yīng)物∶溶劑的質(zhì)量比＝1∶10-30，在常溫減壓蒸出溶劑，得固體，然后按反應(yīng)物與堿的摩爾比＝1∶4加入0.25mol/l的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，在常溫?cái)嚢?-14h，將反應(yīng)液滴加到丙酮中，此時(shí)他汀-雙磷酸鹽的化合物析出，繼續(xù)攪拌12-16h，過濾得到分析純他汀-雙磷酸鹽成品。

所述雙膦酸酯為3-氨基丙烷-1、1-雙磷酸四乙酯或氨基次甲基雙瞵酸四乙酯中的一種。

所述溶劑為四氫呋喃、甲苯，二氯甲烷，苯，二氧六環(huán)中的一種。

本發(fā)明的他汀類-雙瞵酸偶合物具有良好的親骨性，可應(yīng)于治療骨質(zhì)疏松癥及其它骨鈣代謝疾病。

本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單可行，可以合成四個(gè)中間體，四個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物共八個(gè)新化合物，為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，paget’s病等骨鈣代謝疾病提供了一種更有效的藥物。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的作進(jìn)一步的說(shuō)明。

實(shí)施例1：

(1)氟伐他汀內(nèi)酯的制備

取氟伐他汀1228mg(2.98mmol)，N，N′-羰基二咪唑484mg，溶于100ml二氯甲烷中，常溫?cái)嚢?8h，減壓蒸出溶劑，乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)柱層析，將柱層析產(chǎn)物加入乙酸乙酯5ml溶解，滴加30ml石油醚，可以得到氟伐他汀內(nèi)酯晶體0.415g，收率35.2％

(2)他汀-雙瞵酸偶合物((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1-氫-2-吲哚)-3，5-二羥基-6-個(gè)庚烯酰胺)次甲基雙磷酸四乙酯的制備：

取166mg(0.4mmol)氟伐他汀內(nèi)酯，溶于3ml(質(zhì)量比1∶15)四氫呋喃中，加入183mg氨基次甲基雙瞵酸四乙酯(0.6mmol，摩爾比1.2倍)，反應(yīng)混合物在50℃攪拌反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)完畢，減壓蒸出溶劑，加入10ml乙酸乙酯，稀鹽酸洗滌每次5ml，共三次，水洗5ml×3，無(wú)水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1柱層析，得((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1-氫-2-吲哚)-3，5-二羥基-6-個(gè)庚烯酰胺)次甲基雙磷酸四乙酯131mg，產(chǎn)率47.0％。

化合物核磁氫譜和磷譜數(shù)據(jù)如下：