[發明專利]1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪光學異構體及其鹽、制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810029427.9
• 申請日: 2008-07-14
• 公開（公告）號: CN101628899A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 袁牧;陳敏生;劉宇平;朱柳;季紅;黃碧云;余清聲;白寶清
• 申請（專利權）人: 廣州醫學院
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;A61K31/495;A61P9/12;A61P13/12
• 代理公司: 廣州科粵專利代理有限責任公司
• 代理人: 潘偉健

1.下述以式(1)或式(2)表示的化合物：

式(1)????????式(1)。

2.一種權利要求1所述化合物的制備方法，其特征是包括以下的步驟：

(1)將R-對甲苯磺酰縮水甘油酯或S-對甲苯磺酰縮水甘油酯與1-萘酚在N，N-二甲基甲酰胺中，在堿性環境下以及氮氣的保護下，室溫反應2～12小時，加水終止反應，萃取，洗滌有機層，干燥，提純，得到下述式(3)表示的(1-萘氧基)-甲基環氧乙烷的R或S構型的單一異構體：

式(3)。

(2)將上述式(3)表示的R或S構型的光學異構體與1-(2-甲氧苯基)哌嗪在極性質子性溶劑中回流反應，回收溶劑，重結晶，得到權利要求1所述式(1)或式(2)表示的1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪的光學異構體R或S。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征是步驟(2)中的1-(2-甲氧苯基)哌嗪的制備方法包括以下步驟：

a.二乙醇胺與二氯亞砜在氯仿中于50～70℃反應2小時，除去溶劑并重結晶，得到二(2-氯乙基)胺鹽酸；

b.二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和鄰甲氧基苯胺在正丁醇中回流反應24小時，加入去酸劑碳酸鉀，再回流反應48小時，過濾，冷卻重結晶，得到1-(2-甲氧苯基)哌嗪鹽酸鹽；

c.將1-(2-甲氧苯基)哌嗪鹽酸鹽溶于水，調節pH值至13～14，攪拌，萃取，洗滌有機相，干燥，得到1-(2-甲氧苯基)哌嗪。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征是步驟(1)所述R-或S-對甲苯磺酰縮水甘油酯與1-萘酚的反應中所述的堿性環境由強堿提供，終止反應前加水量為20～120mL，所述的萃取每次用100mL乙酸乙酯共萃取3次，所述的有機層用飽和食鹽水洗滌，所述的干燥采用無水Na₂SO₄，所述的提純采用硅膠柱層析，以體積比為30∶1的石油醚-乙酸乙酯為洗脫液；步驟(2)所述的極性質子性溶劑是異丙醇或乙醇，所述的回流反應的時間是1～10小時，所述重結晶用95％的乙醇重結晶。

5.一種權利要求1所述化合物的制備方法，其特征包括以下的步驟：

A.將消旋環氧氯丙烷和1-萘酚在含有氫氧化鈉的乙醇溶液中室溫反應2～20小時，蒸去乙醇，加水，萃取，合并萃取液，洗滌有機相，干燥，減壓蒸餾，收集160～165℃/266Pa餾分，得到權利要求2所述式(3)表示的消旋的(1-萘氧基)-甲基環氧乙烷；

B.將催化劑希弗堿二價或三價鈷絡合物溶于非質子性溶劑，滴加有機酸，室溫攪拌5～10分鐘后滴加1-(2-甲氧苯基)哌嗪的叔丁基甲醚溶液，攪拌5～10分鐘后，再加入權利要求2所述式(3)表示的(1-萘氧基)-甲基環氧乙烷的消旋體，室溫反應2～24小時，回收溶劑，提純，得到權利要求1所述式(1)或式(2)表示的1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪的光學異構體S或R。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征是步驟B中的1-(2-甲氧苯基)哌嗪的制備方法包括以下步驟：

a.二乙醇胺與二氯亞砜在氯仿中，50～70℃，反應2小時，除去溶劑并重結晶，得到二(2-氯乙基)胺鹽酸；

b.二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和鄰甲氧基苯胺在正丁醇中回流反應24小時，加入去酸劑碳酸鉀，再回流反應48小時，過濾，冷卻重結晶，得到1-(2-甲氧苯基)哌嗪鹽酸鹽；

c.將1-(2-甲氧苯基)哌嗪鹽酸鹽溶于水，調節pH值至13～14，攪拌，萃取，洗滌有機相，干燥，得到1-(2-甲氧苯基)哌嗪。

7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征是步驟A中所述的環氧氯丙烷與1-萘酚的反應中所述的萃取每次用CHCl₃50mL共萃取3次，所述的有機相用5％氫氧化鈉溶液洗滌，所述的干燥采用無水硫酸鈉，步驟B中所述的催化劑希弗堿二價或三價鈷絡合物為(S，S)或(R，R)構型的希弗堿二價或三價鈷絡合物；所述有機酸為甲酸、冰醋酸、對硝基苯甲酸；所述非質子性溶劑為乙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、苯，所述的提純采用硅膠柱層析，并用體積比2∶1的石油醚-乙酸乙酯作為洗脫液。