[發(fā)明專利]1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪光學(xué)異構(gòu)體及其鹽、制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810029427.9
• 申請(qǐng)日: 2008-07-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101628899A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁牧;陳敏生;劉宇平;朱柳;季紅;黃碧云;余清聲;白寶清
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D295/096
• 分類號(hào): C07D295/096;A61K31/495;A61P9/12;A61P13/12
• 代理公司: 廣州科粵專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 潘偉健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及哌嗪的光學(xué)異構(gòu)體，具體來(lái)說(shuō)是涉及1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪光學(xué)異構(gòu)體，還涉及這些光學(xué)異構(gòu)體的鹽，制備方法以及在制備治療高血壓和前列腺增生的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

手性是生物體系的一個(gè)基本特征，很多內(nèi)源性大分子物質(zhì)，如酶、載體、受體、血漿蛋白和多糖等都含有手性對(duì)映體。手性對(duì)映體藥物通過(guò)與體內(nèi)大分子的不同立體結(jié)合，可產(chǎn)生不同的分布，吸收，代謝和排泄過(guò)程，從而導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化。由于手性藥物的兩個(gè)對(duì)映體的體內(nèi)過(guò)程不同，因而可能具有不同的藥理作用，甚至藥效拮抗，或者一個(gè)對(duì)映體是消旋體藥物不良反應(yīng)的根源。目前常用的700多種藥物有一半至少含有一個(gè)手性中心，其中90％為外消旋體。手性藥物的研究是受體藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)，也是新藥研究的一個(gè)有效的方法。

消旋的1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪據(jù)文獻(xiàn)記載其合成方法是用萘酚和消旋環(huán)氧氯丙烷在含NaOH的二氧六環(huán)和水體積比為4∶1的混合溶液中回流反應(yīng)2.5小時(shí)先得到(1-萘氧基)-甲基環(huán)氧乙烷，收率為53％(見(jiàn)文獻(xiàn)1：Rauls?D?O，Baker?J?K，J.Med?Chem，1979，22(1)，81-86.)。(1-萘氧基)-甲基環(huán)氧乙烷再與甲氧基苯基哌嗪在異丙醇或乙醇中加熱回流反應(yīng)，制得相應(yīng)的消旋1-(2-甲氧基苯基)-4[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪(見(jiàn)文獻(xiàn)2：Witte?E?C，et?al.US?patent?3997666，Witte?E?C，et?al.DE?2408804和文獻(xiàn)3：Pollord?C?B，F(xiàn)ernandez?J?B.J?Org?Chem，1958，23(12)：1935-1937)。據(jù)報(bào)道(見(jiàn)文獻(xiàn)4：Himmel?H?M.Cardio?Drug?Reviews，1994，12(1)：32-47)，1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪可用于治療高血壓病，但是其光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法則還未見(jiàn)報(bào)道，因此其光學(xué)異構(gòu)體對(duì)療效的影響還有待研究。

目前使用較多的治療高血壓的藥物主要是以哌唑嗪(prazosin)為代表的α₁受體阻滯劑，鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，其中哌唑嗪主要作用于血管平滑肌。哌唑嗪類藥物如哌唑嗪、特拉多嗪、多沙唑嗪在結(jié)構(gòu)上屬于呋喃羰基哌嗪類，實(shí)驗(yàn)表明它們不具有受體亞型選擇性，因而會(huì)產(chǎn)生體位性低血壓及反射性心動(dòng)過(guò)速等副作用。

前列腺增生癥(BPH)是老年男性的常見(jiàn)疾病，以基質(zhì)(平滑肌和結(jié)締組織)增生為主要病征，在我國(guó)的40歲左右男性中約有5％～10％出現(xiàn)了前列腺增生的病理改變，并且患病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，在80歲的男性中的患病率達(dá)到了80％。目前治療前列腺增生的藥物基本分兩類，一類采用5α-還原酶抑制劑抑制前列腺增生，另一類則采用α₁-受體拮抗劑舒張前列腺平滑肌細(xì)胞來(lái)達(dá)到緩解尿路梗阻的目的，并且第二類的效果較為顯著。然而目前所采用的α₁-受體拮抗劑也不具有受體亞型選擇性，因此同樣會(huì)引起直立性低血壓和反射性心動(dòng)過(guò)速等副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于開(kāi)發(fā)出1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪?jiǎn)我坏墓鈱W(xué)異構(gòu)體，另一目的是開(kāi)發(fā)出這類光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，又一目的是開(kāi)發(fā)出這類光學(xué)異構(gòu)體在治療高血壓和前列腺增生中的應(yīng)用，進(jìn)一步的目的是提供這類光學(xué)異構(gòu)體的鹽。

我們通過(guò)將R-或S-對(duì)甲苯磺酰縮水甘油酯與1-萘酚反應(yīng)，得到的中間體與1-(2-甲氧苯基)哌嗪反應(yīng)，或者用消旋環(huán)氧氯丙烷與1-萘酚反應(yīng)，得到的中間體在鈷催化劑存在下與1-(2-甲氧苯基)哌嗪反應(yīng)，最終得到了1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪的R或S構(gòu)型的單一光學(xué)異構(gòu)體，單一光學(xué)異構(gòu)體比其消旋體更能有效地抗高血壓，對(duì)前列腺增生也有極好的療效，并且對(duì)心率無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。

本發(fā)明由以下式(1)或式(2)表示的1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪的光學(xué)異構(gòu)體R或S：

式(1)???????????????????????????式(2)

本發(fā)明的上述光學(xué)異構(gòu)體R或S的制備方法，其特征是包括以下的步驟：